Wykrywanie silnej odpowiedzi humoralnej związanej z indukowaną immunologicznie remisją przewlekłej białaczki szpikowej ad 7

Pacjent E uzyskał remisję cytogenetyczną 5 miesięcy po DLI, ale remisję molekularną nie uzyskano przez 17 miesięcy po DLI. Pacjent F uzyskał szybką cytogenetyczną i molekularną remisję po DLI, ale otrzymał leczenie immunosupresyjne w GVHD do 2 lat po DLI. Dyskusja Wcześniejsze badania wykazały przydatność metody SEREX do identyfikacji odpowiednich docelowych antygenów odporności nowotworowej i autoimmunizacji (24, 25). Ta metoda ma kilka zalet w porównaniu do konwencjonalnych metod opartych całkowicie na rozpoznawaniu niezdefiniowanych antygenów przez komórki T. W przeciwieństwie do receptorów komórek T, immunoglobuliny są zdolne do swoistego wiązania się z docelowymi antygenami w postaci rozpuszczalnej i bez wymagań dotyczących prezentacji antygenu lub ograniczenia MHC. Łatwiej jest zatem klonować docelowe geny bezpośrednio do antygenów zdefiniowanych przez komórkę B. Ostatnie prace wykazały ścisłą korelację między odpowiedzią humoralną i komórkową na antygeny nowotworowe zdefiniowane przez SEREX (20). Tak więc, po zidentyfikowaniu zidentyfikowanych antygenów B, można określić, które z tych produktów genowych są również celem odporności komórek T i dodatkowo scharakteryzować odpowiedź komórek T u wybranych pacjentów. Chociaż to podejście było skuteczne w charakteryzowaniu autologicznych odpowiedzi immunologicznych, nie wiedzieliśmy, czy można to zastosować u pacjentów po allogenicznym BMT, w którym funkcja limfocytów B jest ogólnie uważana za niedostateczną i gdzie nie uzyskano odpowiedzi przeciwciał przeciwko allogenicznym antygenom docelowym. opisane. Niemniej jednak zaobserwowaliśmy zwiększoną liczbę krążących limfocytów B i nacieków komórek plazmatycznych u niektórych osób odpowiadających na DLI, co sugeruje, że skuteczna eliminacja komórek nowotworowych w odpowiedzi GVL stanowi skoordynowaną odpowiedź immunologiczną, która obejmuje zarówno odporność komórek B, jak i T na odpowiednie antygeny docelowe. . Dlatego zastosowaliśmy metodę SEREX do identyfikacji docelowych antygenów u pacjentów z dobrze udokumentowanym GVL i byliśmy w stanie wykazać silne i długotrwałe odpowiedzi przeciwciał na szereg różnorodnych produktów genów. Obserwacje te potwierdzają naszą hipotezę, że odpowiedź GVL stanowi złożoną i skoordynowaną odpowiedź immunologiczną przeciwko różnym antygenom komórkowym i sugeruje, że dalsza charakterystyka odpowiedzi komórek B może szybko rozszerzyć naszą zdolność do identyfikacji odpowiednich docelowych antygenów tego klinicznie skutecznego antygenu. odpowiedź nowotworu in vivo. Po przeszukiwaniu naszej biblioteki ekspresyjnej CML z użyciem surowic uzyskanych rok po DLI od trzech pacjentów, którzy osiągnęli pełną remisję po leczeniu, zidentyfikowaliśmy 33 klony, które były reaktywne tylko z surowicami po DLI. Analiza sekwencji DNA wykazała, że te klony reprezentowały 13 odrębnych produktów genów. Dlaczego silna odpowiedź przeciwciał opracowana wobec tej konkretnej grupy antygenów pozostaje niejasna. U innych pacjentów z rakiem immunogenność antygenów związanych z nowotworem może wynikać z nadekspresji w komórkach nowotworowych po zwiększonej transkrypcji genów (26) lub amplifikacji DNA (27). Alternatywnie, rearanżacje chromosomowe (28, 29) lub mutacje genów (30) mogą powodować prezentację nowych epitopów immunogennych. Niektóre mutacje nie zmieniają samego epitopu, lecz wpływają na modyfikację posttranslacji i handel białkami, co prowadzi do bardziej skutecznej prezentacji immunologicznej antygenu nowotworowego (31). W kilku przypadkach (np. RAFTK, RBP-J . i nieznany gen 1) zidentyfikowaliśmy wiele klonów cDNA podczas przesiewu biblioteki, co sugeruje nadekspresję tych genów przez komórki CML stosowane do tworzenia biblioteki ekspresyjnej cDNA. Badanie sekwencji DNA genów zidentyfikowanych przez surowice DLI również wykazało kilka par zasad par zasad w niektórych klonach w porównaniu z opublikowaną sekwencją genów genów. Większe insercje odnotowano również w niektórych klonach. Jest zatem możliwe, że zarówno zwiększona ekspresja, jak i określone mutacje mogą przyczyniać się do immunogenności produktów genów zidentyfikowanych w tych eksperymentach. Konieczna będzie dalsza analiza w celu ustalenia, który z tych czynników jest ważny dla każdego z produktów genów, które zidentyfikowaliśmy w tej wstępnej charakterystyce odpowiedzi przeciwciał związanej z DLI. Nasza analiza reaktywności na nasz panel antygenów sugeruje, że odpowiedź immunologiczna, którą wykrywamy przez SEREX, jest skierowana przede wszystkim przeciwko antygenom docelowym leukemii, a nie allogenicznym. Żaden z antygenów nie został rozpoznany przez surowice od normalnych dawców, od pacjentów z przewlekłą GVHD lub od pacjentów poddanych BMT zubożonym w komórki T dla różnych hematologicznych nowotworów złośliwych innych niż CML. Przeciwnie, przeciwciała przeciwko kilku z tych produktów genowych były często wykrywane w surowicach od pacjentów z CML, którzy nie przeszli allogenicznego BMT
[hasła pokrewne: prawo wykonywania zawodu lekarza, okulistyka ceglana katowice, tomografia komputerowa gdynia ]
[podobne: szczecin szpital wojskowy, rozmowa kwalifikacyjna przykład, pizza hawajska składniki ]