Wirus zapalenia wątroby typu C a wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne: opowieść o koewolucji i współistnieniu

Od czasu identyfikacji wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) 20 lat temu, osiągnięto znaczny postęp w zrozumieniu jego cyklu życiowego i interakcji z układem odpornościowym gospodarza. Wiele się nauczyło od samego HCV, który przez dziesięciolecia koewolucji uzyskał zawiłą wiedzę o wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedziach odpornościowych gospodarza i opracował wyrafinowane sposoby wywłaszczania, obalania i antagonizowania ich. W niniejszym przeglądzie omówiono kliniczne, wirusologiczne i immunologiczne cechy ostrego i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz rolę odpowiedzi immunologicznej w spontanicznym i wywołanym leczeniem klirensie HCV. Perspektywa historyczna HCV został zidentyfikowany przez Choo et al. w 1989 r. z zastosowaniem nowatorskiego podejścia do klonowania molekularnego zamiast klasycznego oczyszczania wirusa (1). Testy do wykrywania przeciwciał HCV zostały wprowadzone mniej niż 3 lata później. znaczący postęp, który praktycznie wstrzymał transmisję HCV poprzez transfuzję krwi w USA i zmniejszył częstość nowych przypadków do mniej niż 40 000 rocznie, głównie w wyniku stosowania narkotyków w formie iniekcji. Do rzadszych rodzajów infekcji zalicza się transmisję okołoporodową (szacuje się, że występuje u 2%. 8% dzieci urodzonych przez matki zakażone HCV) i przenoszenie płciowe, które jest znacznie mniej skuteczne w przypadku HCV niż w przypadku innych wirusów, takich jak HIV i HBV, oraz jest rzadkością wśród osób w długotrwałych monogamicznych związkach (2). Pomimo postępów w zapobieganiu nowym infekcjom HCV, ponad 4 miliony osób zarażonych w USA i ponad 120 milionów na całym świecie jest obecnie chronicznie zainfekowanych. Około połowa nie osiąga trwałej odpowiedzi na obecnie dostępną terapię, połączenie pegylowanego IFN i rybawiryny. Przewiduje się, że częstość występowania powikłań związanych z przewlekłym zakażeniem HCV, takich jak marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy, zwiększy się (3), prawdopodobnie osiągając taką samą częstość występowania, jak w Japonii, gdzie rozpowszechnienie HCV nastąpiło o wiele lat wcześniej niż w krajach zachodnich (4). Od samego początku badania nad HCV okazały się dużym wyzwaniem. W przypadku braku hodowli tkankowej i drobnych modeli zwierzęcych zakażenia, pierwsze funkcjonalne klony cDNA HCV musiały być testowane na szympansach (5). Od tego czasu opracowano kilka modeli do badania wirusowego cyklu życiowego. Pierwszym ważnym etapem było wygenerowanie wybranych replikonów subgenomowych HCV, które uległy samoczynnej amplifikacji w transfekowanych komórkach wątrobowych (6). Długoterminowa propagacja komórek niosących replikon doprowadziła do selekcji mutacji adaptacyjnych HCV i zwiększonej wydajności replikacji. Jednak sekwencje HCV z wybranymi mutacjami adaptacyjnymi in vitro nie były zakaźne. Zostało to przezwyciężone przez izolację szczepu HCV JFH1 od pacjenta z piorunującym zapaleniem wątroby (7). Ten szczep nie wymaga mutacji adaptacyjnych do skutecznej replikacji w liniach komórek wątrobiaka z wadliwymi odpowiedziami IFN i utrzymuje infekcyjność in vivo (8. 10). Opracowano równolegle kilka modeli do badania wiązania i wejścia do HCV. Cząstki wirusopodobne wytwarzane w systemie bakulowirusowym (11) i retrowirusowe pseudocząstki z glikoproteinami otoczki HCV (12, 13) zastosowano jako modele in vitro, a myszy z niedoborem odporności przeszczepione ludzkimi hepatocytami (14) są teraz dostępne do badania przeciwciał i środków przeciwwirusowych in vivo. Wirus i jego cykl życiowy HCV jest otoczonym, o dodatniej polarności wirusem RNA i reprezentuje rodzaj Hepacivirus w rodzinie Flaviviridae (15). Zidentyfikowano sześć głównych genotypów HCV i ponad 100 podtypów. We krwi zakażonych pacjentów HCV jest fizycznie związany z VLDL, LDL i HDL. Wejście do hepatocytów wymaga tetraspaniny CD81 (16), receptora zmiatającego klasy B typu I (17) oraz białek z wąskim złączem claudin (18, 19) i okludiny (20, 21), które nadają swoistość gatunkową (21). HCV wiąże się również z innymi cząsteczkami, takimi jak glikozoaminoglikany, receptor LDL i lektyny DC-SIGN i L-SIGN, ale nie są to istotne czynniki wejściowe i nie nadają specyficzności tkankowej. Po endocytozie zależnej od klatryny i zależnym od pH uwalnianiu od wczesnych endosomów, translacja HCV i replikacja rozpoczynają się w cytozolu. Tłumaczenie jest inicjowane za pośrednictwem wewnętrznego miejsca rybosomalnego wejścia w 5. region nieulegający translacji (UTR) i wytwarza pojedynczą poliproteinę o około 3000 aminokwasach, która jest rozszczepiana przez proteazy komórkowe i wirusowe na 10 strukturalnych i niestrukturalnych białkach. Alternatywna otwarta ramka odczytu koduje krótkie białko o nieznanej funkcji (rysunek 1). Po syntezie i dojrzewaniu, niestrukturalne białka i wirusowe RNA tworzą związane z błoną kompleksy replikacyjne i katalizują transkrypcję związków pośrednich RNA o ujemnej nici, z których z kolei wytwarzane są cząsteczki potomne o dodatniej polarności RNA (15)
[więcej w: polipektomia endoskopowa, pizza hawajska składniki, wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy ]
[przypisy: testy z pierwszej pomocy, szpital na szaserów warszawa, czy pasujemy do siebie test ]