Wirus zapalenia wątroby typu C a wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne: opowieść o koewolucji i współistnieniu cd

Wydzielony IFN-. indukuje stan antywirusowy rozciągający się na nie sąsiednie zainfekowane komórki. Wiązanie IFN-y do IFN -. /. receptor aktywuje szlak JAK / STAT, który powoduje indukcję genów stymulowanych przez IFN (ISG), takich jak system OAS1 / RNAza L, który degraduje wirusowy i komórkowy RNA (28) oraz ADAR1 specyficzny dla RNA, który przekształca adenozynę reszty w reszty inozyny w niciach dsRNA, tym samym mutując i destabilizując drugorzędowe struktury wirusowego RNA (29). ISG obejmują również P56 (30) i PKR (31), które hamują translację RNA wirusa i gospodarza. Indukcja ISG wzmacnia odpowiedź IFN, ponieważ wiele cząsteczek rozpoznawania wzoru i sygnałów, takich jak RIG-I, jest ISG, a ponieważ ISG IRF7 stymuluje IFN-y. dywersyfikacja podtypu. Jednakże HCV osłabia odpowiedź IFN na wielu poziomach (Figura 2). Kluczowym graczem jest białko NS3 / 4A HCV, które po nadmiernej ekspresji w hodowli komórkowej rozszczepia cząsteczki adaptorowe TRIF (32) i IPS-1 (33) i tym samym blokuje sygnalizację TLR3 i RIG-I (Figura 2A). Nadekspresja dalszych cząsteczek sygnałowych omija ten blok i odtwarza IFN-y. produkcja. Drugim kluczowym graczem jest rdzeń HCV (Figura 2B), który, gdy ulega nadmiernej ekspresji w hodowli komórkowej, przeszkadza w sygnalizacji JAK / STAT i ekspresji ISG przez (a) hamowanie aktywacji STAT1 i indukowanie jej degradacji (34); (b) indukowania SOCS3, inhibitora szlaku JAK / STAT (35) i fosfatazy białkowej 2A (PP2A), który. poprzez indukcję innych cząsteczek hamujących. zmniejsza aktywność transkrypcyjną czynnika ISG 3 (ISGF3, odnośnik 36); i (c) hamowanie wiązania ISGF3 z elementami odpowiedzi stymulowanymi IFN. Kilka dodatkowych białek HCV wpływa bezpośrednio na funkcję ISG: HCV NS5A hamuje 2. -5. syntetaza oligoadenylowa (2a -5-OAS) i indukuje IL-8, która hamuje całkowitą ekspresję ISG (37); HCV NS5A tworzy heterodimery z kinazą białkową R (PKR), a tym samym hamuje ich funkcję (38); i HCV E2 działa jako cel wabika dla PKR (Figura 2B i odn. 39). Wyniki te są intrygujące, ponieważ sekwencje E2 genotypu HCV, który jest stosunkowo oporny na terapię IFN, hamują PKR bardziej wydajnie niż sekwencje E2 genotypów 2 i 3 HCV, które lepiej odpowiadają na terapię IFN (39). Chociaż te wirusowe strategie ucieczki, które zostały zidentyfikowane biochemicznie lub w transfekowanej kulturze komórkowej, nadal muszą być wykazane in vivo w wątrobie zakażonej HCV, dostępne dane sugerują, że HCV stworzył nadmiarowe środki współistnienia z odpowiedzią IFN gospodarza. Podnoszą także intrygującą możliwość, że wirusowe inhibitory proteazy, które są obecnie w fazie testów klinicznych, mogą nie tylko hamować przetwarzanie wirusowych poliprotein, ale także przywracać wrodzoną sygnalizację immunologiczną. Innate odpowiedzi DC. IFN typu I wytwarzane są także przez komórki niepłaskowe, zwłaszcza przez plazmocytoidowe DC (pDC) w tkankach z zapaleniem i drenujących węzłach chłonnych (40). W zakażeniu HCV, częstość pDC we krwi (41) i ich zdolność do wytwarzania IFN-y po stymulacji in vitro są zmniejszone (42). Zaproponowano dwa podstawowe mechanizmy. Po pierwsze, badania in vitro wykazują, że rdzeń HCV i NS3 aktywują monocyty za pośrednictwem TLR2 w celu wytworzenia TNF-a, co z kolei hamuje IFN-y. produkcji i indukuje apoptozę pDC (42). Po drugie, sam HCV hamuje IFN-y wytwarzanie pDC in vitro (43). Działanie hamujące wywiera infekcja i inaktywacja HCV, a nie zniesienie neutralizujących przeciwciał (43), co sugeruje, że nie wymaga infekcji i replikacji w pDC. Jest to zgodne z obserwacjami, że pDC wyrażają CD81, ale nie zawierają claudiny-1, i że HCV nie może być rozmnażane w tych komórkach in vitro (44). Wirus grypy przywraca funkcję DC (43), zgodnie ze stwierdzeniem, że pacjenci zakażeni HCV nie są upośledzeni w swoich reakcjach na inne wirusy, takie jak grypa (45). Zatem HCV może osłabiać IFN-y wytwarzanie przez (a) hepatocyty, przez mechanizm, który wymaga infekcji, i (b) pDC, przez bezpośrednie oddziaływanie niezależne od infekcji. Druga grupa DC, konwencjonalnych DC (cDC), znajduje się w tkankach i transportuje antygen przez aferentną limfę do drenowania węzłów chłonnych. Uszkodzona funkcja cDC mogłaby prawdopodobnie skutkować niedostatecznym zalewaniem komórek T i opóźnionymi odpowiedziami limfocytów T swoistych wobec HCV. Rzeczywiście, zarówno dojrzewanie, jak i funkcjonalne różnicowanie cDC zmienia się w zakażeniu HCV, przy obniżonej IL-12 i zwiększonej produkcji IL-10 in vitro (46, 47). Wykazano, że białko rdzeniowe HCV wiąże się z domeną globularną receptora dopełniacza makrofagów i DC i obniża produkcję IL-12 (48)
[hasła pokrewne: pizza hawajska składniki, prawo wykonywania zawodu lekarza, szpital na szaserów warszawa ]
[patrz też: ursus 11054, ursus 8014h, przetrząsaczo zgrabiarka ]