Wirus zapalenia wątroby typu C a wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne: opowieść o koewolucji i współistnieniu ad

Białka kapsydu i genomowe RNA łączą się, tworząc nukleokapsyd, który pączkuje przez błony wewnątrzkomórkowe do pęcherzyków cytoplazmatycznych. Zakurzone, dojrzałe wiriony opuszczają komórkę poprzez wydzielniczą ścieżkę. Schemat organizacji genomu 1HCV. (A) Jednoniciowy genom RNA koduje długo otwartą ramkę odczytu (ORF) oflankowaną 2 UTR, które zawierają sygnały dla wirusowej syntezy białka i RNA oraz koordynację obu procesów. Tłumaczenie jest inicjowane poprzez wewnętrzne rybosomalne miejsce wejścia (IRES) w 5. UTR. U, urydyny; C, cytydyna. (B) Przetworzona poliproteina ulega kotranslacyjnemu i potranslacyjnemu przetwarzaniu przez proteazy komórkowe i wirusowe. Liczby poniżej poliproteiny wskazują pozycje aminokwasów miejsc cięcia. (C) Funkcja powstałych 10 strukturalnych i niestrukturalnych białek. Białko ramki zmiany (F) jest tłumaczone z krótkiej alternatywnej ramki odczytu (ARF). Figura zmodyfikowana za zgodą Nature Reviews Immunology (S23). Choroba Zapalenie wątroby typu C zwykle nie jest diagnozowana, dopóki poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) nie wzrośnie, 8-12 tygodni po początkowym zakażeniu. W tym momencie przeciwciała swoiste wobec HCV i komórki T stają się wykrywalne, a pojawienie się komórek T specyficznych wobec HCV w wątrobie pokrywa się z pierwszym spadkiem miana HCV. Z zakażonych pacjentów 60%. 80% rozwija przewlekłe zapalenie wątroby, co jest związane ze wzrostem szans na membranoproliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych (7-krotny wzrost), krioglobulinemię (11-krotny wzrost) i choroby skóry, takie jak liszaj płaski (2- wzrost krotnie) i porfiria cutanea tarda (12-krotny wzrost, odnośnik 22). Faza inkubacji: wirusowe osłabienie wrodzonych odpowiedzi immunologicznych Ze względu na bezobjawowy początek zakażenia HCV, większość naszej wiedzy na temat wczesnej fazy infekcji wywodzi się z modelu szympansa. W ciągu kilku dni od zakażenia miana HCV wzrastają, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 0,5 dnia (23). Wraz z indukcją wewnątrzwątrobowych odpowiedzi IFN typu I (24, 25), średni okres półtrwania wirusa spowalnia do 7,5 dnia (23), a wirusowe miana plateau. Ostatnie badania wskazały na liczne strategie stosowane przez HCV w celu osłabienia wrodzonych odpowiedzi typu I IFN. Wrodzona odpowiedź hepatocytów. Chociaż wszystkie zarodkowane komórki ssaków są w stanie wydzielać IFN typu I, uważa się, że pierwszą odpowiedzią jest IFN-y. wytwarzanie przez zakażone hepatocyty. Jest on inicjowany przez 2 receptory rozpoznające wzór, TLR3 i indukowalny gen I kwasu retinowego (RIG-I, Figura 2A). TLR3 wyczuwa dsRNA w endosomach, podczas gdy RIG-I rozpoznaje motyw polyurydynowy HCV3. UTR w cytoplazmie (26). Po aktywacji, TLR3 rekrutuje cząsteczkę adaptacyjną Toll. IL-1 zawierającą receptor domeny a, indukując IFN-y. (TRIF), a RIG-I rekrutuje cząsteczkę adaptera IFN-y białko stymulatora promotora (IPS-1, zwany również adapterem CARD indukującym IFN-a CARDIF), indukowany przez wirus adapter sygnału [VISA] i mitochondrialne białko sygnalizacyjne przeciwwirusowe [MAVS]). Oba procesy powodują przekazywanie sygnałów w dół, translokację jądrową czynnika regulacyjnego IFN 3 (IRF3) i syntezę IFN-y. (recenzja w odnośniku 27). Figura 2HCV osłabia wrodzoną odpowiedź immunologiczną. (A) Hepatocyty wykrywają struktury dsRNA HCV za pośrednictwem receptorów rozpoznawania wzorców RIG-I i TLR3. Receptory te aktywują się, odpowiednio, poprzez ich cząsteczki adaptorowe IPS-1 i TRIF, NF-kB i znajdujące się za nimi kinazy IKK. i związaną z receptorem TNF związaną z członkiem rodziny związaną z ludzką kinazą wiążącą NF-kBA3 (TBK1). IKK. a TBK1 fosforyluje czynnik transkrypcyjny IRF3, który ulega dimeryzacji, przemieszcza się do jądra i aktywuje IFN-y. transkrypcja genów w synergii z NF-kB. HCV NS3 / 4A rozszczepia cząsteczki adaptorowe TRIF i IPS-1, blokując tym samym sygnalizację TLR3 i RIG-1. (B) Wiązanie IFN-y do IFN -. /. receptor (IFNAR-1 i -2) aktywuje szlak JAK / STAT. W szczególności, aktywacja kinazy TYK2 i JAK1 powoduje generację, fosforylację i złożenie trimerycznego kompleksu czynnika transkrypcji ISGF3, który składa się z heterodimeru STAT1. STAT2 i IRF9. Ten kompleks przemieszcza się do jądra, wiąże się z elementami odpowiedzi stymulowanej przez IFN (ISRE) w regionie promotora / wzmacniacza ISG i indukuje 2. -5. Produkcja OAS, PKR i IRF7. Rdzeń HCV zakłóca szlak JAK / STAT przez indukowanie SOCS1 / 3 i hamowanie fosforylacji STAT1. Poliproteina HCV indukuje fosfatazę białkową 2A (PP2A), która zakłóca metylację STAT1, zwiększając tym samym wiązanie STAT1 do inhibitora białka aktywowanego STAT1 (PIAS). Interakcja STAT1 / PIAS upośledza wiązanie się kompleksu ISGF3 z elementem odpowiedzi stymulowanym przez IFN i blokuje transkrypcję ISG
[więcej w: testy z pierwszej pomocy, prawo wykonywania zawodu lekarza, pizza hawajska składniki ]
[więcej w: okulistyka ceglana katowice, prawo wykonywania zawodu lekarza, polskie towarzystwo medycyny estetycznej ]