Wirus zapalenia wątroby typu C a wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne: opowieść o koewolucji i współistnieniu ad 7

Ciśnienie selekcji wywierają oba przeciwciała (65, 66) i komórki T (66, 106, 109. 111). Na poziomie komórek T, ucieczka HCV wpływa na przetwarzanie epitopów (106, 111), wiązanie MHC (106, 109) i rozpoznawanie przez komórki T CD8 + (109) i CD4 + (66). Powstałe zmienione ligandy peptydowe mogą regulować w dół odpowiedzi limfocytów T przeciwko peptydom typu dzikiego (109) i nie mogą skutecznie stymulować nowych komórek T (112). Nic więc dziwnego, że niektóre z najbardziej udanych odpowiedzi komórek T są ukierunkowane na epitopy, które nie pozwalają na zmiany sekwencji ze względu na wysokie koszty sprawności wirusowej (113), które wirus może kompensować jedynie dodatkowymi mutacjami w klastrach (114). Postęp choroby Od dawna zakłada się, że uszkodzenie wątroby i postęp choroby w zakażeniu HCV odbywa się za pośrednictwem układu immunologicznego. Założenie to oparte było głównie na obserwacjach z ostrej fazy infekcji HCV, w której początek uszkodzenia wątroby jest czasowo skorelowany z naciekaniem wątroby przez komórki T. Jednak szybki postęp choroby u pacjentów z niedoborami odporności lub immunosupresją terapeutyczną (115) implikuje rolę dodatkowych, prawdopodobnie czynników wirusowych. Rzeczywiście, replikacja HCV zbiega się z indukcją genów związanych z śmiercią komórek i apoptozą w hodowli komórkowej (116), ale ta obserwacja jest ograniczona do jedynego szczepu HCV, który można hodować w hodowli komórkowej, JFH1. U pacjentów immunokompetentnych histologiczny obraz zakażenia HCV polega na umiarkowanym naciekaniu limfocytów miąższu, reaktywnych zmianach dróg żółciowych i obecności pęcherzyków limfatycznych w obszarach wrotnych. Pęcherze chłonne wykazują strukturę przypominającą centrum zarodka, z aktywowanymi, klonalnie ograniczonymi limfocytami B otoczonymi przez pęcherzykowe DC i zewnętrzną strefę komórek T (117). Funkcja wewnątrzwątrobowych komórek B jest obecnie nieznana, ale ostatnie badania in vitro wykazały, że komórki B wiążą HCV i że HCV związany z limfocytami B infekuje komórki wątrobiaka łatwiej niż wirus pozakomórkowy (118). Komórki T specyficzne wobec HCV są obecne w wątrobie częściej niż we krwi i można je łatwo sklonować z biopsji wątroby (119). Wysoka ekspresja CD95, receptora TNF i związanego z TNF ligandu indukującego apoptozę i brak wystarczających czynników wzrostu (90) przyczyniają się do wysokiej rotacji komórek T swoistych wobec HCV. Ich ciągła rekrutacja i śmierć, lizy niektórych. ale nie wszystko . Zakażone HCV hepatocyty i wydzielanie zapalnych i profibrotycznych cytokin, takich jak TGF-a aktywować komórki gwiaździste, główne źródło macierzy pozakomórkowej. Obszar portalu rozszerza się, z cienkimi przedłużeniami włókien kolagenowych pomiędzy warstwami hepatocytów. W miarę postępu choroby włókniste mosty tworzą się pomiędzy sąsiadującymi obszarami portalu i rozwija się marskość. Rak wątrobowokomórkowy zwykle pojawia się po 2. 4 dekadach, zazwyczaj na podstawie marskości i może być wspomagany przez wrodzony potencjał rakotwórczy HCV (120). Odporność swoista wobec HCV i szczepienie Przeciwciała specyficzne wobec HCV mogą obniżyć się do niewykrywalnego poziomu w ciągu 1-2 dekad po wyleczeniu z zakażenia HCV (121) i nie chronić przed ponownym zakażeniem (122). W przeciwieństwie do tego limfocyty T pamięciowe specyficzne dla HCV pozostają wykrywalne przez dziesięciolecia zarówno w krwi (121), jak i wątrobie (123) i wykazano, że chronią one odzyskane przez HCV szympansy po homologicznym, heterologicznym i krzyżowym genotypowaniu w kierunku nawrotu HCV (77, 124) . O ile nie zapobiega się wiremii, ma ona znacznie niższe miano i krótszy czas trwania niż w pierwotnej infekcji, a wirus rechallenge jest usuwany bez podniesienia ALT. Klirens wirusa prowokującego zbiega się z silnymi komórkowymi, ale nie humoralnymi odpowiedziami przypominającymi (77, 125) i wzrostem wewnątrzwątrobowych poziomów mRNA IFNG (77). Ochrona zostaje utracona, gdy limfocyty T CD4 + lub CD8 + zostaną zubożone przed ponownym wprowadzeniem (81, 123). Zgodnie z tymi odkryciami w modelu szympansów ryzyko rozwinięcia utrzymującej się wiremii HCV jest znacznie niższe u osób zażywających narkotyki w iniekcjach, które z powodzeniem usunęły zakażenie HCV w porównaniu z osobami, które nigdy nie były zakażone (S1). Ta pozorna ochrona immunologiczna jest tracona po kolejnym zakażeniu wirusem HIV (S1), tym samym wspierając rolę limfocytów T CD4 + w ochronie immunologicznej. Chociaż badania te wyraźnie pokazują, że spontaniczne ustąpienie zakażenia HCV może skutkować ochroną immunologiczną za pośrednictwem komórek T, należy zbadać jego częstość występowania. Oczywiście, ten poziom ochrony immunologicznej nie jest obserwowany u wszystkich osobników, ponieważ reinfekcję prowadzącą do przewlekłej wiremii HCV obserwowano u pacjentów (S2) i szympansów (S3, S4). Wydaje się, że silna ochrona immunologiczna może również zostać utracona, jeśli szympansy są wielokrotnie nawracane (S4), co może stanowić wyjaśnienie wysokiego wskaźnika utrzymywania się HCV u chorych z transfosfatami (S2). Perspektywy szczepień Niedawne badania wykazały, że silną, wielospecyficzną i wielofunkcyjną odpowiedź komórek T można skutecznie wywołać poprzez szczepienie szympansów za pomocą repli.
[hasła pokrewne: pizza hawajska składniki, przetrząsaczo zgrabiarka, wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy ]
[więcej w: wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy, olej kokosowy organiczny, polipektomia endoskopowa ]