Wirus zapalenia wątroby typu C a wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne: opowieść o koewolucji i współistnieniu ad 6

Znaczące zmiany (> log10) w miano HCV, skoki ALT i spontaniczny klirens HCV są niezwykle rzadkie, co sugeruje koewolucję odpowiedzi immunologicznej wirusa i gospodarza. Upośledzona funkcja spowodowana przewlekłą stymulacją antygenową. Jak po raz pierwszy opisano u myszy uporczywie zakażonych wirusem limfocytarnego zapalenia naczyniaków (LCMV), wysoki poziom utrzymującego się antygenu wirusowego prowadzi do przewlekłej aktywacji limfocytów T z sekwencyjną utratą funkcji limfocytów T. Najpierw traci się zdolność do produkcji IL-2, a następnie cytotoksyczność, TNF-a. produkcja, a ostatecznie IFN-y produkcja (83). Podobnie, limfocyty T CD4 + i CD8 + specyficzne wobec HCV są upośledzone we wszystkich funkcjach efektorowych, ze słabym IFN-y. produkcja pozostała jako jedyny odczyt (45, 58, 69, 75). Zaobserwowano korelację między zmniejszoną wytwarzaniem IL-2 limfocytów T CD4 + (84) a dysfunkcją limfocytów T CD8 +, a zmniejszone aktywowane IL-2 (3 zabijanie przez limfocyty T CD3 + CD56 + wykazano niedawno przed rozwojem przewlekłego zapalenia wątroby. C (85). Rdzeń HCV jest zaangażowany w ten proces poprzez wiązanie z receptorem dla globularnych domen głowy składnika dopełniacza C1q (gC1qR) i hamowanie aktywacji Lck / Akt i funkcji komórek T (86). Dysfunkcjonalne komórki T specyficzne wobec HCV wyrażają hamujący receptor PD-1 (87, 88), który jest bezpośrednim wynikiem przewlekłej antygenowej stymulacji i zmniejsza się, gdy wirusy HCV ulegają mutacji w epitopach komórek T (89). Interakcja PD-1 na komórkach T ze swoim ligandem, PD-L1 (wyrażana na sinusoidalnych komórkach śródbłonka, komórkach Kupffera, komórkach gwiaździstych i hepatocytach IFNy typu I w wątrobie), hamuje funkcje efektorowe i indukuje apoptozę komórek T (90 ). W oparciu o dane in vivo u myszy zakażonych LCMV (91), ustalono, że funkcję komórek T specyficznych wobec HCV, które są izolowane z krwi zakażonych pacjentów można uratować przez ekspozycję in vitro na przeciwciała blokujące PD-1 (3. (92, 93). Komórki T specyficzne wobec HCV, wyizolowane z biopsji wątroby zainfekowanych pacjentów, wydają się być znacznie upośledzone, co wymaga blokady CTLA4 oprócz blokady PD-1 w celu przywrócenia ich funkcji (94). Indukcja Treg. Tregi pochodzą z naturalnych lub indukowanych populacji komórek T. Naturalne limfocyty CD4 + konstytutywnie eksprymują czynnik transkrypcyjny wklęsłodę P3 (FoxP3), IL-2R. łańcuch (CD25) i gen spokrewniony z receptorem TNF rodziny receptora glukortykoidów (GITR). Są generowane podczas normalnego rozwoju komórek T w grasicy, podczas gdy indukowane Tregi są wytwarzane z dojrzałych komórek T (95). Infekcja HCV wzmacnia indukcję i / lub proliferację Treg, o czym świadczy względny spadek liczby cykli wycinania receptora komórek T (96) i zwiększona proliferacja w odpowiedzi na sygnalizację IL-2 podczas rzutów na ALT (97). Ponieważ zubożenie komórek CD25 + in vitro powoduje zwiększoną reakcję pozostałych komórek efektorowych specyficznych dla HCV (98. 100), zasugerowano, że indukcja Treg odgrywa rolę przyczynową w ustanowieniu przewlekłego zakażenia HCV. Jednak poziomy ekspresji FoxP3 i supresja z udziałem Treg w ostrej fazie zakażenia HCV nie różnią się między pacjentami, którzy następnie oczyszczają HCV i tymi, którzy rozwijają przewlekłą infekcję (101), co sugeruje, że Tregi są indukowane w wyniku ostrego zapalenia. Hamowanie przez IL-10. Poziomy IL-10 są zwykle zwiększone w przewlekłym zakażeniu HCV (102). Komórki T wytwarzające IL-10. są preferencyjnie zlokalizowane w obszarach skrawków wątroby z niską apoptozą wątrobowokomórkową i niską ekspresją lamininy, podczas gdy komórki T wytwarzające IFN – y są zlokalizowane na obszarach o silnej apoptozy komórek wątrobowych i ekspresji lamininy (103). IL-10. wytwarzające komórki T CD8 + specyficzne wobec HCV można łatwo rozszerzyć z biopsji wątroby i stłumić IFN-y. wytwarzanie i proliferacja specyficznych wobec wirusa komórek T CD4 + i CD8 + in vitro (104). IL-10 może być również wytwarzana przez monocyty w odpowiedzi na stymulację TLR2 za pośrednictwem rdzenia HCV in vitro (42) i przez komórki NK. IL-10 hamuje IFN-y wytwarzanie (105), sprzyja apoptozie pDC (42) i zmniejsza odpowiedź efektorowych komórek T. Tak więc IL-10 osłabia odpowiedź zapalną w wątrobie, aczkolwiek kosztem skutecznych antywirusowych odpowiedzi immunologicznych. Mutacje ucieczki HCV. Wysoka szybkość replikacji HCV i brak zdolności korelacyjnej jego polimerazy pozwalają na szybką ucieczkę wirusa przed pojawiającymi się humoralnymi i komórkowymi odpowiedziami immunologicznymi. Przeprowadzone na dużą skalę badania sekwencji HCV o pełnej długości sugerują, że mutanty ucieczkowe HCV są wybierane na poziomie populacji w kontekście przeważających haplotypów HLA. Po przeniesieniu na osobniki, które nie mają wspólnych alleli HLA, HCV spontanicznie powraca do swojej pierwotnej sekwencji (106, 107), co jest pośrednim dowodem presji selekcyjnej wywieranej przez limfocyty T CD8 + z ograniczonym HLA. Perspektywiczna analiza współczynników niesynonimicznych i synonimicznych podstawień (podstawienie jednej zasady na drugą w genie, tak, że wytworzona sekwencja aminokwasowa jest zmodyfikowana lub nie jest zmieniona, res
[przypisy: rozdrabniacz uniwersalny, przetrząsarko zgrabiarka, testy z pierwszej pomocy ]
[podobne: szczecin szpital wojskowy, rozmowa kwalifikacyjna przykład, pizza hawajska składniki ]