Wbudowany jądrowy korektor rdzeniowy 1 reguluje wchłanianie cholesterolu przez szlak kierowany TR (1

Trangregionowe koregulatory są ważnymi składnikami maszynerii sygnałowej receptora jądrowego (NR) i zapewniają dodatkowe mechanizmy modulacji aktywności NR. Ekspresja zmutowanego jądrowego korektora jądrowego (NCoR1), w którym brak domen oddziałujących z 2 NR (NCoRy ID) w wątrobie, prowadzi do podwyższonej ekspresji genów regulowanych receptorem hormonu tarczycy (TR) i receptorem X wątroby (LXR), z których oba kontrolują metabolizm cholesterolu wątrobowego. Tutaj pokazujemy, że ekspresja NCoRy ID w wątrobie myszy poprawia tolerancję cholesterolu w diecie w sposób niezależny od LXR. Związana z NCoR tolerancja cholesterolu związana z ID była głównie spowodowana zmniejszeniem wchłaniania cholesterolu w jelitach w wyniku zmian w składzie i hydrofobowości puli soli żółciowych. Zmiany w puli soli żółciowych były mediowane przez zwiększoną ekspresję genów kodujących enzymy metabolizujące kwasy żółciowe CYP27A1 i CYP3A11, a także pompę kwasu solnego z żółcią ABCB11. Ustaliliśmy, że te geny są regulowane przez hormon tarczycy i że TR jest rekrutowany do ich regionów regulatorowych. Łącznie dane te wskazują, że interakcje między NCoR1 i TR kontrolują specyficzną ścieżkę zaangażowaną w regulację metabolizmu cholesterolu i klirensu. Wprowadzenie Metabolizm cholesterolu w wątrobie ma kluczowe znaczenie dla prawidłowej ogólnoustrojowej regulacji poziomu cholesterolu w surowicy i ewentualnego ryzyka kardiologicznego. Zarówno receptor hormonu tarczycy (TR), jak i receptor wątrobowy X (LXR) regulują szlaki wielu klirensu cholesterolu i zostały skierowane jako potencjalne terapeutyczne sposoby poprawy metabolizmu cholesterolu u ludzi (1. 4). Wykazano, że hormon tarczycy (TH) i jego specyficzne dla wątroby analogi obniżają poziom cholesterolu w surowicy poprzez zwiększoną ekspresję receptora LDL-R i (lub) HDL SR-B1 w wątrobie (2, 5, 6), stymulują eliminację cholesterolu poprzez konwersja do kwasów żółciowych (3, 5, 7. 9), zwiększenie wydalania cholesterolu z żółcią przez transporter kasety wiążącej ATP G5 i G8 (ABCG5 / G8) i zmniejszenie wchłaniania cholesterolu (10. 12). Wpływ TH na metabolizm cholesterolu w wątrobie jest zależny od izoformy TR (1 (7, 13). LXR. i LXR. są aktywowane przez oksysterole i działają jak wewnątrzkomórkowe czujniki cholesterolu (14). LXR. jest główną izoformą w wątrobie, która odgrywa dominującą rolę w utrzymywaniu homeostazy cholesterolu w wątrobie. Globalne lub specyficzne dla wątroby KO of Lxra prowadzi do dramatycznej akumulacji cholesterolu w wątrobie u myszy karmionych dietami o wysokiej zawartości cholesterolu (15. 17). LXR. kontroluje klirens cholesterolu poprzez regulację absorpcji cholesterolu w jelitach i wydzielanie cholesterolu z żółcią, a także konwersję cholesterolu do kwasów żółciowych (15, 17. 19). Zatem TR. i LXR. regulują zarówno wyraźne, jak i nakładające się szlaki kontrolujące metabolizm cholesterolu w wątrobie. Na tej podstawie postawiliśmy hipotezę, że ukierunkowanie na wspólne nukleotydory receptora jądrowego (NR) może wzmocnić korzystny wpływ obu szlaków na metabolizm cholesterolu. Wcześniejsze prace z naszego laboratorium i innych wykazały, że korektor jądra NR, coreresor jądrowy (NCoR1), jest krytycznym regulatorem wątrobowej funkcji metabolicznej. Pokazaliśmy, że swoista dla wątroby ekspresja allelu Ncor1 kodującego białko, które nie zawiera domen oddziałujących z 2 NR odpowiedzialnymi za interakcje z TR i LXR (NCoRy ID) prowadzi do podwyższonej ekspresji wielu enzymów zaangażowanych w cholesterol i metabolizm kwasów żółciowych u tych zwierząt (myszy L-y ID) (20). Ta obserwacja wraz z faktem, że LXR. a TR są krytyczne dla prawidłowej regulacji metabolizmu cholesterolu, co skłoniło nas do dalszego zbadania roli NCoR1 w tym procesie. Tutaj, pokazujemy, że ekspresja NCoR. ID w wątrobie prowadzi do polepszonej tolerancji cholesterolu po karmieniu o wysokim poziomie cholesterolu zarówno u myszy WT, jak i u nietolerancyjnych LXR (Lxra . /.) Nietolerujących cholesterolu. Jest to w dużej mierze spowodowane zmianami w składzie puli kwasów żółciowych, które prowadzą do zmniejszenia absorpcji cholesterolu w jelitach. Nasze wyniki wskazują, że w tych efektach pośredniczy zwiększona ekspresja syntezy kwasów żółciowych i enzymów hydroksylujących Cyp27a1 i Cyp3a11, jak również zwiększona ekspresja pompy kanalikowej soli żółciowej Abcb11 z powodu zwiększonej sygnalizacji wątrobowej TR. Zatem NCoR1 poprzez swoje interakcje z TR kontroluje specyficzną ścieżkę do regulacji metabolizmu cholesterolu. Skierowanie tego szlaku za pomocą terapii, które specyficznie modyfikują rekrutację NCoR1 do TR, mogłoby zapewnić istotną korzyść pacjentom z hipercholesterolemią. Wyniki Hepatocytowa ekspresja NCoR . ID zmniejsza odkładanie się cholesterolu w wątrobie myszy karmionych dietą bogatą w cholesterol niezależnie od LXR.
[więcej w: wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy, olej kokosowy organiczny, czy pasujemy do siebie test ]
[więcej w: szczecin szpital wojskowy, światowe centrum słuchu kajetany, pizza hawajska składniki ]