Wbudowany jądrowy korektor rdzeniowy 1 reguluje wchłanianie cholesterolu przez szlak kierowany TR (1 czesc 4

Rzeczywiście, absorpcja cholesterolu w jelitach była znacząco zmniejszona u myszy L-y ID na Lxra. /. tło (27,3% w porównaniu z 38,9%) i wykazywały tendencję w tym samym kierunku u myszy L-y IDLxra + / + w porównaniu z myszami Lxra + / + (22,8% w porównaniu z 30,7%), co pokazuje, że różnice w zawartości cholesterolu w kale są spowodowane zmiany wchłaniania cholesterolu (wykres 3G). Wrażliwa ekspresja NCoRy ID zmienia skład soli soli żółciowej, aby zmniejszyć jej hydrofobowość. Aby określić, jakie czynniki są odpowiedzialne za obniżoną absorpcję cholesterolu u myszy L-y-ID, zbadaliśmy następnie metabolizm kwasów żółciowych. Wielkość i skład puli kwasów żółciowych są głównymi czynnikami określającymi szybkość wchłaniania cholesterolu, zarówno ze zmniejszoną wielkością jak i hydrofobowością prowadzącą do zmniejszonej absorpcji cholesterolu (28-30). Ponadto, konwersja cholesterolu do kwasów żółciowych stanowi inną drogę eliminacji cholesterolu z wątroby i jest pozytywnie regulowana przez LXR. i TR (3, 5, 9, 15, 17, 18). Co ciekawe, nie znaleźliśmy różnicy w stężeniach kwasów żółciowych w surowicy, wątrobie i żółci u myszy L-y ID w porównaniu z grupą kontrolną na Lxra + / + lub Lxra. /. tło (Figura 4, AOC). Zgodnie z kluczową rolą LXR. w regulacji syntezy i eliminacji kwasów żółciowych, stężenie kwasu żółciowego w wątrobie i wydalanie soli kwasu żółciowego w kale były znacząco zmniejszone w Lxra. /. zwierzęta (Figura 4, B i D) (15). Podczas gdy całkowita wielkość puli kwasów żółciowych pozostała niezmieniona między genotypami (Figura 4E), analiza kompozycji puli wykazała, że, zgodnie z wcześniej opublikowanymi danymi, Lxra. /. zwierzęta miały podwyższony stosunek taurocholanu do tauromikolanu (fig. 4F i tabela 1), prowadząc do zwiększenia wskaźnika hydrofobowości w basenie soli żółciowej (fig. 4G), co skutkuje nieprawidłowo wysokim wchłanianiem cholesterolu w jelitach u tych zwierząt (15, 17). Jednakże wątrobowa ekspresja NCoR . ID doprowadziła do zmniejszenia taurocholanu i wzrostu poziomów tauromurolanu niezależnych od LXR. (Figura 4F i Tabela 1). Ten znaczny spadek indeksu hydrofobowości w płynie z soli żółciowej (Figura 4G) doprowadził do zmniejszenia wchłaniania cholesterolu w jelicie u myszy L-yID. Figura 4: Metabolizm kwasów tłuszczowych u myszy L-r. Całkowita surowica (A) (n = 6. 10 zwierząt na grupę), wątroba (B) (n = 5. 11 zwierząt na grupę), żółć (C) (n = 3. 8 zwierząt na grupę) i kał (D ) (n = 5. 8 zwierząt na grupę) stężenie kwasu żółciowego u zwierząt kontrolnych i zwierząt L-k ID na Lxra + / + i Lxra. /. tła. (EG) Sole żółciowe ekstrahowano z wątroby, pęcherzyka żółciowego i jelita cienkiego, które pobrano od zwierząt o wskazanych genotypach. Rozmiar (E) i skład (F) analizowano za pomocą HPLC, a wskaźnik hydrofobowości (G) obliczono metodą Heumana (63). (n = 4. 8 zwierząt na grupę). TMC, tauromurolenian; TUDC, tauroursoksycholan; TC, taurocholan; TCDC, taurochenodeoksycholan; TDC, taurodeoksycholan. Wszystkie zwierzęta karmiono karmą z dodatkiem 2% cholesterolu a przez 3 tygodnie przed eksperymentami. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu 2-drożnej ANOVA z post-testami Bonferroniego. * P. 0,05; *** P. 0,001. Tabela Wpływ ekspresji wątroby NCoR-a na skład soli kwasów żółciowych Regulacja ekspresji alternatywnych szlaków syntezy kwasów żółciowych pośredniczy w zmniejszeniu hydrofobowości puli soli żółciowej u myszy L-y-ID. Wpływ przekazywania sygnałów LXR i TR na metabolizm kwasów żółciowych był w znacznej mierze przypisany zwiększeniu aktywności Cyp7a1. enzym ograniczający szybkość w szlaku syntezy klasycznego kwasu żółciowego (3, 5, 7, 9, 15, 18). Wykazano, że Cyp8b1, 12 -hydroksylaza odpowiedzialna za syntezę kwasu cholowego (CA) jest obniżona przez agonistów TH i LXR (17, 31, 32). Zmniejszenie aktywności CYP8B1 prowadzi do zmniejszenia syntezy CA i jednoczesnego zwiększenia wytwarzania bardziej hydrofilowego kwasu murczolowego (MCA), mechanizmu, który uważa się za zależny od LXR zmniejszonego wchłaniania cholesterolu w jelitach. Analiza poziomów ekspresji mRNA enzymów zaangażowanych w syntezę kwasów żółciowych, metabolizm i transport po 3 tygodniach karmienia 2% cholesterolu (Suplementowa Figura 1) wykazała, że chociaż niektóre z nich były dotknięte wątrobową ekspresją NCoRy ID na tle Lxra + / +, nie znaczące różnice można było zaobserwować w Lxra. /. Zwierząt. Jednak LXR. Niedobór w połączeniu z 3-tygodniem karmienia cholesterolem spowodował dramatyczny wzrost uszkodzenia wątroby wywołanego cholesterolem, na co wskazują podwyższone poziomy enzymów wątrobowych (Tabela uzupełniająca 1) i głębokie zmiany w ekspresji większości genów (Suplementowa Figura 1). Postanowiliśmy zatem ocenić ekspresję genów zaangażowanych w syntezę kwasów żółciowych po 3 dniach karmienia 2% cholesterolu, kiedy efekty diety cholesterolowej w Lxra. /. myszy nie są jeszcze skomplikowane przez uszkodzenie wątroby i akumulację cholesterolu
[hasła pokrewne: rozdrabniacz uniwersalny, ursus 8014, przetrząsarko zgrabiarka ]
[patrz też: czy pasujemy do siebie test, okulistyka ceglana katowice, prawo wykonywania zawodu lekarza ]