Wbudowany jądrowy korektor rdzeniowy 1 reguluje wchłanianie cholesterolu przez szlak kierowany TR (1 ad

Nasza poprzednia praca wykazała, że ekspresja NCoR. ID w wątrobie prowadzi do zwiększenia ekspresji kilku enzymów w szlaku syntezy cholesterolu (20, 21). Aby dokładniej to zbadać, zbadaliśmy syntezę cholesterolu w tym modelu. Jak pokazano na Figurze 1A, szybkość syntezy cholesterolu, jak również ekspresja Hmgcr, enzymu ograniczającego szybkość w szlaku syntezy cholesterolu, była znacząco zwiększona w pierwotnych hepatocytach izolowanych z wątroby L-y ID w porównaniu z kontrolami, w zgodzie z ekspresją genu. wzór obserwowany w całej wątrobie (20). Jako że kompensacyjny wzrost syntezy cholesterolu został opisany jako wynik zwiększonego wydalania cholesterolu u szczurów z nadczynnością tarczycy (22), postawiliśmy hipotezę, że wzrost obserwowany u myszy L-r ID był również kompensacyjny z powodu polepszenia klirensu cholesterolu. Figura Synteza i depozycja cholesterolu we krwi u myszy L-r. (A) Stopień neutralnej syntezy sterolu oceniano w pierwotnych hepatocytach izolowanych z L-k ID i myszach kontrolnych przez włączenie 3H2O. Pokazano dane z reprezentatywnego eksperymentu (n = 4 dołki na genotyp). Ekspresję Hmgcr mierzono za pomocą QPCR w hepatocytach z tego samego doświadczenia (n = 3 dołki na genotyp). (B) Reprezentatywne sekcje wątrobowe barwione H & E od zwierząt ze wskazanymi genotypami po 3 tygodniach na diecie 2% cholesterolu. Oryginalne powiększenie, × 20. (C) Zawartość cholesterolu w wątrobie mierzono na myszach kontrolnych i L-k ID na Lxra + / + i Lxra. /. tło po 3 tygodniach na diecie 2% cholesterolu (n = 5. 11 zwierząt na grupę). Analizę statystyczną przeprowadzono stosując niesparowany test Student (I) lub 2-drożną ANOVA z post-testami Bonferroni (C). ** P. 0,01; *** P. 0,001. Aby uzyskać więcej informacji na temat wpływu ekspresji NCoR. ID na wątrobowy klirens cholesterolu i rolę TR i LXR. w funkcji NCoR. ID in vivo, przeszliśmy przez L-y ID i Lxra. /. myszy i wyzwał je na wysoki poziom cholesterolu w diecie. Myszy z niedoborem LXR. Zostały również wybrane jako doskonały model do tego badania ze względu na ich zwiększoną odpowiedź na karmienie o wysokim poziomie cholesterolu w porównaniu z myszami WT. Po 3 tygodniach karmienia suplementowaną 2% cholesterolem dietą obserwowaliśmy 3-krotny wzrost całkowitego i zestryfikowanego cholesterolu wątrobowego u myszy WT, ale tylko 1,5-krotny wzrost myszy L-y ID (Figura 1, B i DO). Co godne uwagi, pomimo dalszego 6-krotnego wzrostu zawartości cholesterolu w wątrobie w karmionych cholesterolem Lxra. /. zwierząt, co jest zgodne z opublikowanymi danymi (15, 17), L-y IDLxra. /. myszy wciąż wykazywały dramatyczną redukcję poziomu cholesterolu w wątrobie w porównaniu z Lxra. /. kontrolne (Figura 1, B. C). To pokazuje, że brak interakcji między NCoR1 i NR, taki jak TR, ma korzystny wpływ na wątrobowy klirens cholesterolu, który jest niezależny od LXR .. Działanie NCoR. ID w wątrobie nie jest proaterogenne. Podczas gdy nie wykryliśmy żadnych różnic w stężeniach cholesterolu w surowicy między genotypami (Tabela uzupełniająca 1, materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; doi: 10.1172 / JCI73419DS1), profilowanie lipoprotein w osoczu wykazało, zgodnie z oczekiwaniem, wzrost poziomu cholesterolu IDL / LDL w Lxra . /. zwierzęta (15). Dodatkowo ujawnił nieznaczny wzrost poziomu cholesterolu VLDL u myszy L-y ID, który stał się bardziej widoczny w Lxra. /. tło (Figura 2A). Następnie potwierdziliśmy, że wątrobowa ekspresja NCoRy ID była związana ze zwiększoną szybkością wytwarzania VLDL przez pomiar akumulacji triglicerydów w surowicy po hamowaniu lipazy lipoproteinowej (Figura 2B). Zatem eksport cholesterolu jako części cząstek VLDL jest zwiększany u myszy L-y ID, co stanowi potencjalną drogę klirensu cholesterolu z wątroby (23). Aby zbadać, czy wydzielany cholesterol może być zdeponowany poza wątrobą, prowadząc do rozwoju proaterogennego fenotypu, zmierzyliśmy cholesterol całego ciała. Wbrew naszym oczekiwaniom, stwierdziliśmy, że nie był on zwiększony u myszy L-y ID, a ponadto był znacznie zmniejszony w L-y IDLxra. /. myszy w porównaniu z Lxra. /. kontrolne (Figura 2C). Podczas gdy stwierdziliśmy, że wątrobowa ekspresja mRNA Ldlr była podwyższona w stosunku do myszy L-y ID na tle Lxra + / +, nie zaobserwowano tego w L-y IDLxra. /. myszy i nie mogły wyjaśnić niższego cholesterolu całego ciała u tych zwierząt. Nie stwierdzono różnic w ekspresji Idol (Mylip) w wątrobie, która reguluje poziomy białka LDL-R (24), receptor HDL SR-B1 (Scarb1) lub krążące poziomy HDL, wskazując, że obniżenie zawartości cholesterolu w całym ciele w L -. IDLxra. /. jest mało prawdopodobne, aby zwierzęta były spowodowane zwiększonym transportem wstecznego cholesterolu (RCT). Tak więc, pomimo zwiększonego wydzielania cholesterolu za pomocą VLDL, myszy L-r ID nie przechowują cholesterolu poza wydzielaniem i wydaje się, że usuwają go poprzez mechanizm oddzielny od RCT. Figura 2 Wpływ wątrobowej ekspresji NCoRy ID na lipoproteiny w osoczu i zawartość cholesterolu całego ciała
[patrz też: olej kokosowy organiczny, rozdrabniacz uniwersalny, czy pasujemy do siebie test ]
[przypisy: wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy, olej kokosowy organiczny, polipektomia endoskopowa ]