Wbudowany jądrowy korektor rdzeniowy 1 reguluje wchłanianie cholesterolu przez szlak kierowany TR (1 ad 7

Ten efekt utrzymuje się w Lxra. /. zwierzęta, co sugeruje główną rolę sygnalizowania TR, jako aktywację LXR. nie może zrekompensować braku LXR w wątrobie. (17). Co ciekawe, pozytywne efekty mutacji wątroby NCoR. ID były jeszcze silniejsze na Lxra. /. tło, które najprawdopodobniej związane jest z ogólną zaostrzoną nietolerancją cholesterolu pokarmowego u tych zwierząt. Nasze dane pokazują, że zahamowana reakcja na karmienie wysokim cholesterolem obserwowana u myszy L-a-ID jest spowodowana znacznie zmniejszoną absorpcją cholesterolu w jelitach, która jest w dużej mierze zależna od wielkości i składu puli kwasów żółciowych (28. 30). Rzeczywiście, hydrofobowość w płynie z soli żółciowej była istotnie zmniejszona u myszy L-3 ID karmionych cholesterolem ze względu na spadek stosunku CA do MCA zarówno dla Lxra + / +, jak i Lxra. / l. tła. Nieoczekiwanie wątrobowa ekspresja NCoRy ID nie wpłynęła na ekspresję Cyp8b1 lub Cyp7a1, 2 enzymów w szlaku syntezy kwasów żółciowych, o których wiadomo, że są regulowane przez oba TR. i LXR. (3, 5, 7, 9, 15, 17, 18, 32). Zamiast tego stwierdziliśmy, że ekspresja 2 innych enzymów zaangażowanych w syntezę kwasów żółciowych, Cyp27a1 i Cyp3a11, była znacznie zwiększona u zwierząt L-y ID. CYP27A1 katalizuje pierwszy etap alternatywnego szlaku syntezy kwasów żółciowych, a także przeprowadza 27-hydroksylację związków pośrednich kwasu żółciowego w klasycznej drodze syntezy. Mutacje tego genu u ludzi prowadzą do rozwoju ziarniniakowatości rogówki (CTX), charakteryzującej się odkładaniem się cholesterolu i cholestanolu w ścięgnach i mózgu (49). Zerwanie Cyp27a1 u myszy powoduje nieprawidłowości w metabolizmie lipidów i BA, a w szczególności, znacznie zmniejszoną syntezę BA z wzrostem stosunku CA-do-MCA w pozostałej puli (50. 52). Podczas gdy wątrobowa nadekspresja ludzkiego Cyp27a1 u myszy doprowadziła do ogólnie łagodnego fenotypu, kobiety karmione dietą zachodnią wykazywały wzrost obojętnego wydalania steroli w kale i zmniejszenie stosunku CA-do-MCA w żółci żółciowej, zgodnie z naszymi wynikami w L-. Zwierzęta identyfikacyjne (53). Podczas gdy CYP3A11 jest znany głównie jako główny enzym metabolizujący lek P450, istnieją dowody na to, że odgrywa on również rolę w metabolizmie cholesterolu i kwasów żółciowych (33, 34). Wykazano również, że karmienie wysokocholesterolowe, a także LXR. lub LXR. /. Niedobór ten prowadzi do dramatycznej regulacji ekspresji Cyp3a11 w wątrobie myszy, a ogólne poziomy mRNA Cyp3a11 korelują z zawartością cholesterolu w wątrobie, co sugeruje, że Cyp3a11 może pośredniczyć w odpowiedzi kompensacyjnej na przeciążenie cholesterolu (35, 54). Dane te silnie sugerują, że zwiększenie ekspresji Cyp27a1 i Cyp3a11 u zwierząt L-a-ID prawdopodobnie odpowiada za obserwowane zmiany w składzie puli kwasu żółciowego i poprawionej tolerancji cholesterolu. Ponadto ekspresja Abcb11 (BSEP) była znacząco podwyższona u myszy L-y ID. Mutacje tego genu u ludzi prowadzą do postępującej rodzinnej wewnątrzwątrobowej cholestazy typu 2, podczas gdy myszy z niedoborem ekspresji Abcb11 wykazują mniej głęboki fenest cholestatyczny (55, 56). Myszy z wątrobową nadekspresją Abcb11 wykazują zwiększone wydzielanie żółciowe kwasów żółciowych i cholesterolu i zwiększoną hydrofobowość w solach żółciowych z powodu podwyższonych stężeń taurodeoksycholanu; są również odporne na stłuszczenia wątroby na dietach wysokotłuszczowych i wysokocholesterolowych uzupełnionych CA (57). Podczas gdy zmniejszone odkładanie się cholesterolu w wątrobie u myszy z nadekspresją Abcb11 jest podobne do tego u zwierząt L-y ID, inne cechy, takie jak zwiększona hydrofobowość puli BA i zwiększone wydalanie cholesterolu z żółcią, są przeciwne do tego, co obserwuje się u myszy L-y ID. Pozostaje do ustalenia, czy podwyższona ekspresja Abcb11 u myszy L-yID przyczynia się do zmniejszenia akumulacji cholesterolu lub jest wtórną odpowiedzią na zmniejszoną absorpcję cholesterolu. Ponieważ NCoR1 silnie reguluje sygnalizację TH w wątrobie i nie obserwowano aktywacji ścieżek sygnałowych CAR- lub FXR u myszy L-yID, skupiliśmy się na roli TH w regulacji ekspresji Cyp27a1, Cyp3a11 i Abcb11. Stwierdziliśmy, że poziomy ekspresji mRNA tych genów reguluje krążące TH i zidentyfikowane regiony, które bezpośrednio wiążą się z izoformą TR (1 w obrębie promotora, w górę i intronowych regionów tych genów przez ChIP. Ponadto, zidentyfikowane piki sekwencjonowania ChIP nakładają się z regionami, dla których wykazano, że wiążą NCoR1 (42), co sugeruje, że zmiany widoczne w ekspresji genu, szczególnie w nieobecności LXRa, wynikają z braku rekrutacji NCoR1 za pośrednictwem TR do tych elementów regulacyjnych. Podsumowując, nasze dane pokazują, że zakłócenie funkcji NCoR1 w wątrobie prowadzi do poprawy tolerancji cholesterolu w diecie poprzez zmiany w metabolizmie kwasu żółciowego, które prowadzą do zmniejszenia hydrofobowości puli żółci i zmniejszenia wchłaniania cholesterolu w jelitach
[podobne: ursus 8014, ursus 8014h, czy pasujemy do siebie test ]
[podobne: ursus koszalin, ursus 8014, nafta kosmetyczna z olejkiem rycynowym ]