Warianty utraty funkcji w śródbłonkowej lipazie są przyczyną podwyższonego cholesterolu HDL u ludzi czesc 4

Wyniki analiz asocjacyjnych Wreszcie, aby przetestować powiązanie wariantów z poziomami HDL-C w rodzinach, rodzinach wielopokoleniowych z naszej kohorty HHDL, z transmisją pionową z mniejszych alleli wariantów Thr111Ile i Asn396Ser, dostarczył DNA do genotypowania. Wariant Thr111 został genotypowany na 136 dostępnych osobnikach z 32 oddzielnych rodzin, dając 38 informacyjnych transmisji, a wariant Asn396Ser został genotypowany na 100 dostępnych osobnikach z 20 oddzielnych rodzin, dając 39 informacyjnych transmisji. Test ilościowego braku równowagi transmisji (QTDT) wykorzystano do przetestowania związku obu wariantów z HDL-C w rodzinach. W naszych próbach nie stwierdzono stratyfikacji populacji (P> 0,4). Nie było dowodów na to, że Thr111le było związane z poziomami HDL-C w obrębie rodziny (P = 0,365). W przeciwieństwie do tego, Asn396Ser był znacząco związany ze wzrostem HDL-C w związku wewnątrzrodzinnym (P = 0,008). Członkowie rodziny z wariantem Asn396Ser mieli wzrost o około 11 mg / dl w HDL-C powyżej członków rodziny bez wariantu (WT = 63,7 . 17,2 m / dl, Asn396Ser = 74,9. 31,0 mg / dl). W celu przetestowania ich funkcjonalności, stworzyliśmy warianty Thr111Ile i Asn396Ser w plazmidzie ekspresyjnym EL, stosując ukierunkowaną mutagenezę i analizując ich aktywność lipolityczną in vitro (Figura 2, Bd). Zgodnie z danymi epidemiologicznymi, Thl111 miał aktywność lipolityczną podobną do WT EL, podczas gdy Asn396Ser miał znacząco (P <0,001) zmniejszoną aktywność lipolityczną z mniej niż 40% aktywności WT. Stworzyliśmy także wektory związane z wirusami adenowirusowymi (AAV) kodującymi WT EL i wariant Asn396Ser i wstrzyknęliśmy je do Lipg. /. myszy, aby porównać ich aktywność biologiczną in vivo z HDL. Wariant Asn396Ser był znacznie mniej skuteczny niż WT EL przy zmniejszaniu poziomów HDL-C, zgodnie ze zmniejszoną aktywnością przeciwko HDL in vivo (Figura 2E). Ocena nierównomierności sprzężeń. Ostatnio kilka ludzkich GWAS doniosło, że skorelowane SNP 40. 65 kb poniżej genu LIPG są związane z poziomami HDL-C (najbardziej silnie związanymi są rs2156552 i rs4939883, które są ze sobą w wysokim sprzężeniu sprzężonym [LD]). Jednakże, wariant sprawczy jest, jak dotąd, niezidentyfikowany i żaden z tych skorelowanych SNP nie występuje w LD ze znanymi wariantami funkcjonalnymi w LIPG (24-29). Dane HapMap (wydanie 21) sugerują, że wariant Thr111le nie jest istotnie skorelowany z wariantami niższego rzędu (współczynnik korelacji kwadratu [r2] = 0,078. 0,083). Genotypowanie tych dalszych wariantów LIPG przeprowadzonych w kohortach HHDL (rs4939883), Penn HDL CC (rs4939883) i PennCATH (rs2156552) potwierdziło, że późniejsze SNP LIPG z raportów GWAS nie są istotnie skorelowane z odmianą Thrlll lub Asn396Ser (r2). <0,03 i r2 <0,01, odpowiednio) w dowolnej z tych grup (dodatkowa Figura 1). Dyskusja Podczas gdy biochemiczne i zwierzęce badania zasugerowały, że EL jest ważnym modulatorem stężenia HDL-C, zdecydowanie brakuje dowodów na to, że odgrywa on ważną rolę w metabolizmie ludzkiego HDL. Ostatnie wyniki GWAS sugerują, że powszechna zmienność w pobliżu locus LIPG jest związana z HDL-C u ludzi, chociaż wariant lub warianty przyczynowo-skutkowe są wciąż niezidentyfikowane. Wykazano, że sekwencjonowanie genów kandydujących u skrajnych cech ilościowych skutecznie identyfikuje zarówno powszechne, jak i funkcjonalne rzadkie warianty genu (34) i jest szczególnie skuteczne w identyfikowaniu genetycznych przyczyn fenotypów lipidowych (7, 34. 36) . Poniżej przedstawiamy odkrycie rzadkich mutacji utraty funkcji LIPG u osób z bardzo wysokimi poziomami HDL-C oraz, że wariant o niskiej częstotliwości ze zmniejszoną aktywnością jest znacząco (P = 1,7 × 10. 8) związany z wyższym HDL -DO. Pierwsze działania resekwencjonujące LIPG zostały wykonane przez naszą grupę w niewielkiej liczbie (n = 20) uczestników z wysokim HDL, identyfikując 4 niesynonimowe warianty EL (16). W badaniu tym brakowało mocy statystycznej i nie scharakteryzowano działań wariantów. Stwierdzono, że tylko jeden niesynonimiczny wariant, Thr111Ile, jest powszechny (częstość mniejszych alleli> 0,05), a zatem był przedmiotem kilku dodatkowych badań o ograniczonej mocy, z niejednoznacznymi i niespójnymi wynikami. W kilku badaniach próbowano ustalić, czy istnieje jakiś wpływ wariantu Thr111 na różne miary sercowo-naczyniowe.
[więcej w: testy z pierwszej pomocy, nafta kosmetyczna z olejkiem rycynowym, polipektomia endoskopowa ]
[przypisy: rehabilitacja po złamaniu szyjki kości udowej, szczecin szpital wojskowy, światowe centrum słuchu kajetany ]