Warianty utraty funkcji w śródbłonkowej lipazie są przyczyną podwyższonego cholesterolu HDL u ludzi ad 6

Jednakże, niska częstość allelu w wariancie Asn396Ser i jego stosunkowo niewielki efekt HDL-C wymaga dużej liczby uczestników, aby mieć odpowiednią moc do osiągnięcia tego celu. W szczególności, wariant Asn396Ser o niskiej częstotliwości występuje u około 2,2% osób o mieszanym pochodzeniu europejskim, co stanowi mniej niż 2,6% uczestników z Afryki Amerykańskiej lub 3,2% uczestników mieszanego pochodzenia europejskiego posiadających warianty sekwencji PCSK9 wykazane w celu ochrony przeciw chorobie wieńcowej. Wydaje się również, że wariant Asn396Ser ma około 10%. 16% wzrost HDL-C, niższy niż 15%. 28% spadek LDL-C z wariantów PCSK9 (39). Ponieważ maleje częstość i wielkość mniejszego allelu, coraz więcej kohort jest potrzebnych do wykrycia fenotypowego wpływu na chorobę sercowo-naczyniową. Podjęliśmy próbę oszacowania wpływu wariantu Asn396Ser na chorobę sercowo-naczyniową w FHS przy użyciu surogatu, a mianowicie wewnętrznej grubości środkowej tętnicy szyjnej mierzonej za pomocą ultrasonografii tętnic szyjnych. Analizy te nie wykazały znaczących różnic (tabela dodatkowa 4), ale były wyraźnie słabe. Ostateczna odpowiedź będzie miała nadzieję na powszechne stosowanie matrycy SNP kandydata na układ sercowo-naczyniowy (40), wykorzystywanej do genotypowania wielu kohort, w tym Narodowego Stowarzyszenia Serca, Płuc i Instytutu Krwi. Farmakologiczne opcje zwiększenia stężenia HDL-C są obecnie ograniczone. Niedawne niepowodzenie torcetrapibu (41) oraz tocząca się debata nad tym, czy zwiększona śmiertelność była skutkiem niezwiązanym z celem lub mechanizmem (42), podkreśla potrzebę opracowania nowych metod farmakologicznych w celu podniesienia HDL-C. Rosnące koszty opracowywania i testowania nowych leków, szczególnie gdy tak wiele nieudanych prób z udziałem ludzi, nawet po szeroko zakrojonych testach na modelach zwierzęcych, wymaga ustalenia priorytetów dla potencjalnych celów, które najprawdopodobniej zapewnią bezpieczne i skuteczne leki. Ludzkie dane genetyczne powiązane z fenotypami pośrednimi, takimi jak podwyższony poziom HDL-C, oraz wyniki, takie jak zmniejszone zdarzenia CAD, oferują silną walidację celu klinicznego (43), szczególnie gdy osoby z wariantami utraty funkcji wydają się zdrowe. Nasze wyniki dostarczają ważnych ludzkich dowodów genetycznych, że hamowanie EL prawdopodobnie zwiększy stężenie HDL-C u ludzi. To, czy wynikający z tego wzrost HDL-C z powodu hamowania EL będzie miał wpływ na wyniki sercowo-naczyniowe pozostaje kwestią otwartą. Metody Materiały. BSA, heparynę i FBS pozbawione kwasów tłuszczowych zakupiono od Sigma-Aldrich. DMEM, żele antybiotyk / antybiotyk, Lipofektamina i NuPAGE 10% Bis-Tris zakupiono od Invitrogen. Sprzężone z HRP kozie przeciwciało anty-królicze IgG zakupiono z Jackson ImmunoResearch Laboratories Inc. Poliklonalne antyludzkie przeciwciało EL NB400-118 zakupiono od Novus Biologicals. Uczestnicy badania dla kohort sekwencjonowania. HHDL jest przekrojowym badaniem czynników genetycznych przyczyniających się do podwyższonych poziomów HDL-C. Probandy z podwyższonym poziomem HDL-C (większym niż 75. percentyl dla wieku i płci) są identyfikowane przez skierowania od lekarza lub przez laboratorium kliniczne Uniwersytetu Pensylwania. Krewni probandów HHDL są również zapraszani do udziału w badaniu. Uczestnicy wypełniają kwestionariusz dotyczący stylu życia i dostarczają próbki krwi do pomiaru HDL i innych cech związanych z lipidami. Pomiary analityczne przeprowadzono zgodnie z wcześniejszym opisem (44). Całkowity poziom cholesterolu, HDL-C i triglicerydów w osoczu mierzono enzymatycznie na Cobas Fara II (Roche Diagnostic Systems), stosując odczynniki Sigma (Sigma-Aldrich). LDL-C obliczono stosując wzór Friedewalda. Gdy poziomy triglicerydów były większe niż 400 mg / dl, nie obliczano LDL-C. ApoA-1 i apoB mierzono za pomocą testów immunoturbidymetrycznych, stosując odczynniki z Diasoren Inc. University of Pennsylvania Institutional Review Board zatwierdził protokół badania. Ponad 2 000 uczestników zapisało się do badania HHDL do tej pory, a rekrutacja trwa. Analizy lipoprotein NMR wykonał Liposcience Inc. Pacjenci uczestniczący w ambulatorium lipidowym UKE Hamburg CC, w latach 1997-2007, zostali wcześniej opisani (45). Uzyskano świadomą zgodę, a badanie zostało zatwierdzone przez Ethik-Kommission der. Rztekammer, Hamburg, Niemcy. Na pacjentów. pierwsza wizyta, przeprowadzono szczegółową historię choroby i określono wartości biochemiczne i biometryczne. Pacjenci mieli od 30 do 60 minut sesji z dietetykiem, który omawiał ich normalną dietę i udzielał porad dietetycznych
[hasła pokrewne: okulistyka ceglana katowice, świt żywych trupów cda, rozmowa kwalifikacyjna przykład ]
[podobne: polipektomia endoskopowa, tomografia komputerowa gdynia, świt żywych trupów cda ]