Dryf antygenowy jako mechanizm unikania guza niszczenia przez limfocyty T cytolityczne ad 6

Zarówno H-2Ld obciążone P1A (6R) – jak i P1A (9L) dały znaczące, aczkolwiek zmniejszone, wiązanie do transgenicznych komórek T. Znacznie zmniejszone wiązanie obserwowano dla H-2Ld: P1A (7P), podczas gdy H-2Ld: P1A (8G) nie wiązało się z P1CTL. Miareczkowanie kompleksu MHC: peptyd ujawniło, że mutacje P1A (6R) i P1A (9L) zmniejszały awidność między TCR a peptydem MHC o około 2- do 4-krotnie; podczas gdy H-2Ld: P1A (7P) wykazywał ponad 30-krotne zmniejszenie wiązania z P1CTL (Figura 6c). Redukcje wywołane przez wszystkie mutacje były istotne statystycznie (P1A względem P1A (6R), P = 0,035, P1A versus P1A (7P), P = 0,03, P1A versus P1A (8G), P = 0,0366, P1A versus P1A (9L), P = 0,0398). Figura 6 Wpływ zmiany peptydu na wiązanie specyficznych dla P1A komórek T z kompleksem peptydów H-2Ld: peptyd. Read more „Dryf antygenowy jako mechanizm unikania guza niszczenia przez limfocyty T cytolityczne ad 6”

Kumulacja miozyny i miopatia mięśni poprzecznie prążkowanych wynikają z utraty palca 1 i 3 mięśnia ad 8

Mięśnie szkieletowe i serca zebrano, utrwalono za pomocą 3,7% paraformaldehydu, przetworzono i wybarwiono H & E, jak opisano wcześniej (10). Obrazy uzyskano za pomocą mikroskopu Leica DM2000 i aparatu cyfrowego z aparatem ze sprzężeniem ładunkowym Optronics DEI-750 i analizowano za pomocą oprogramowania ImageJ 1.62c (http://rsb.info.nih.gov/ij/) w celu obliczenia pola przekroju myofiber. Mikroskopię elektronową wykonano zgodnie z wcześniejszym opisem (10). W skrócie, mięsień płaszczkowaty i tkankę przegrody międzykomorowej serca 8-tygodniowych samców z miotu WT, myszy MuRF1a / a, MuRF3a / a i DKO wycięto i utrwalono w 2% aldehydem glutarowym w 0,1 M buforze kakodylowym przez noc. w 4 ° C. Read more „Kumulacja miozyny i miopatia mięśni poprzecznie prążkowanych wynikają z utraty palca 1 i 3 mięśnia ad 8”

Kumulacja miozyny i miopatia mięśni poprzecznie prążkowanych wynikają z utraty palca 1 i 3 mięśnia

Utrzymanie struktury i funkcji mięśnia szkieletowego i mięśnia sercowego wymaga precyzyjnej kontroli syntezy, składania i obrotu białek kurczliwych sarcomere. Nieprawidłowości w gromadzeniu białek sarkomerów są odpowiedzialne za różne miopatie. Jednak mechanizmy pośredniczące w obrocie tych długowiecznych białek pozostają słabo zdefiniowane. Pokazujemy, że palec palca mięśnia (MuRF1) i MuRF3 działają jako ligazy ubikwitynowe E3, które współpracują z enzymami koniugującymi ubikwitynę E2 ubkH5a, -b i -c w celu pośredniczenia w rozkładzie ciężkiego łańcucha a / wolny miozyny (. / Wolny MHC ) i MHCIIa przez system proteasomów ubikwityny (UPS) in vivo i in vitro. Read more „Kumulacja miozyny i miopatia mięśni poprzecznie prążkowanych wynikają z utraty palca 1 i 3 mięśnia”

Wbudowany jądrowy korektor rdzeniowy 1 reguluje wchłanianie cholesterolu przez szlak kierowany TR (1 ad

Nasza poprzednia praca wykazała, że ekspresja NCoR. ID w wątrobie prowadzi do zwiększenia ekspresji kilku enzymów w szlaku syntezy cholesterolu (20, 21). Aby dokładniej to zbadać, zbadaliśmy syntezę cholesterolu w tym modelu. Jak pokazano na Figurze 1A, szybkość syntezy cholesterolu, jak również ekspresja Hmgcr, enzymu ograniczającego szybkość w szlaku syntezy cholesterolu, była znacząco zwiększona w pierwotnych hepatocytach izolowanych z wątroby L-y ID w porównaniu z kontrolami, w zgodzie z ekspresją genu. wzór obserwowany w całej wątrobie (20). Read more „Wbudowany jądrowy korektor rdzeniowy 1 reguluje wchłanianie cholesterolu przez szlak kierowany TR (1 ad”

Sygnalizacja poprzez CD28 i CTLA-4 kontroluje dwie różne formy anergii komórek T czesc 4

Alternatywnie kostymulacja zależna od B7 została zablokowana podczas podstawowej aktywacji przez dodanie CTLA4Ig (15 .g / ml). Po 4 dniach kultury przemywano, wysiewano na świeżą pożywkę i odpoczywano przez dodatkowe 48 godzin. Komórki T ponownie stymulowano przez 5 godzin przez dodanie kulek polistyrenowych (5 .m) pokrytych przeciwciałami anty-CD3 (5 .g / ml) i anty-CD28 (5 .g / ml) i częstotliwością komórek CD4 +. wytwarzanie IL-2 oceniano za pomocą cytometrii przepływowej. Wykresy pokazują wytwarzanie IL-2 w funkcji podziału komórki (fluorescencja CFSE) w podzbiorze komórek T CD4 +. Read more „Sygnalizacja poprzez CD28 i CTLA-4 kontroluje dwie różne formy anergii komórek T czesc 4”

Warianty utraty funkcji w śródbłonkowej lipazie są przyczyną podwyższonego cholesterolu HDL u ludzi ad 6

Jednakże, niska częstość allelu w wariancie Asn396Ser i jego stosunkowo niewielki efekt HDL-C wymaga dużej liczby uczestników, aby mieć odpowiednią moc do osiągnięcia tego celu. W szczególności, wariant Asn396Ser o niskiej częstotliwości występuje u około 2,2% osób o mieszanym pochodzeniu europejskim, co stanowi mniej niż 2,6% uczestników z Afryki Amerykańskiej lub 3,2% uczestników mieszanego pochodzenia europejskiego posiadających warianty sekwencji PCSK9 wykazane w celu ochrony przeciw chorobie wieńcowej. Wydaje się również, że wariant Asn396Ser ma około 10%. 16% wzrost HDL-C, niższy niż 15%. 28% spadek LDL-C z wariantów PCSK9 (39). Read more „Warianty utraty funkcji w śródbłonkowej lipazie są przyczyną podwyższonego cholesterolu HDL u ludzi ad 6”

Wirus zapalenia wątroby typu C a wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne: opowieść o koewolucji i współistnieniu ad 7

Ciśnienie selekcji wywierają oba przeciwciała (65, 66) i komórki T (66, 106, 109. 111). Na poziomie komórek T, ucieczka HCV wpływa na przetwarzanie epitopów (106, 111), wiązanie MHC (106, 109) i rozpoznawanie przez komórki T CD8 + (109) i CD4 + (66). Powstałe zmienione ligandy peptydowe mogą regulować w dół odpowiedzi limfocytów T przeciwko peptydom typu dzikiego (109) i nie mogą skutecznie stymulować nowych komórek T (112). Nic więc dziwnego, że niektóre z najbardziej udanych odpowiedzi komórek T są ukierunkowane na epitopy, które nie pozwalają na zmiany sekwencji ze względu na wysokie koszty sprawności wirusowej (113), które wirus może kompensować jedynie dodatkowymi mutacjami w klastrach (114). Read more „Wirus zapalenia wątroby typu C a wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne: opowieść o koewolucji i współistnieniu ad 7”

Przemyt komórek odpornościowych w ośrodkowym układzie nerwowym ad 9

Model ten musi być rygorystycznie testowany, ale może wyjaśniać, w jaki sposób limfocyty mogą osiągać prędkości migracji w tej gęstej tkance, porównywalne z tymi naiwnych limfocytach T w obrębie węzłów chłonnych. Wnioski Oczywiste jest, że zastosowanie mikroskopii wewnątrzgałkowej pogłębiło naszą wiedzę na temat odpowiedzi immunologicznej w OUN, od wizualizacji wpływu komórek układu immunologicznego na śródbłonek do najnowszych badań pokazujących, jak komórki układu odpornościowego zachowują się podczas zapalenia opon mózgowych i zapalenia miąższu. Być może w pewnym momencie oczekiwano, że niektóre cząsteczki adhezyjne i chemokiny, które zostały zidentyfikowane w OUN, mogą być swoiste dla zapalenia nerwów, ale do tej pory wszystkie interakcje molekularne, które pozwalają limfocytom na dostęp do mózgu, są również istotne dla innych tkanek. Tak więc, chociaż natalizumab opracowano specjalnie jako potencjalną terapię dla SM (84), został on również zatwierdzony przez FDA do leczenia osób z umiarkowaną lub ciężką chorobą Crohna (144). Jednak możliwe jest, że istnieją mechanizmy, które dostarczają sygnał specyficzny tkankowo limfocytom do ruchu do mózgu i mogą występować molekularne odpowiedniki witaminy D lub kwasu retinowego, które programują populacje limfocytów T kierujące się skórą i jelitami, odpowiednio (145). Read more „Przemyt komórek odpornościowych w ośrodkowym układzie nerwowym ad 9”

Przemyt komórek odpornościowych w ośrodkowym układzie nerwowym ad

Ponadto, chociaż układ immunologiczny może przyczynić się do skutecznego usunięcia uszkodzenia tkanek związanego z wieloma zaburzeniami OUN (21, 22), istnieje również świadomość, że zapalenie w mózgu może przyczyniać się do patogenezy wielu stanów neurodegeneracyjnych, w tym choroby Parkinsona. , Choroby Alzheimera i lizosomalne choroby spichrzeniowe (23). To skojarzenie zapalenia i zdarzeń niepożądanych może wyjaśnić, dlaczego mózg wydaje się być kierowany przez unikalny zestaw wytycznych immunologicznych. Czy jasne zrozumienie tych zasad. może poinformować o projekcie strategii mających na celu zwiększenie ochronnych odpowiedzi immunologicznych na infekcje, jednocześnie minimalizując uszkodzenia uboczne. Read more „Przemyt komórek odpornościowych w ośrodkowym układzie nerwowym ad”

Dysfunkcja cholinergiczna w mysim modelu choroby Alzheimera jest odwracana przez anty-A przeciwciało cd

Pozakomórkowe poziomy choliny są zwiększone w hipokampie myszy PDAPP. Czy zmniejszenie pozakomórkowej i tkankowej zawartości ACh może być spowodowane zmniejszoną dostępnością choliny prekursorowej ACh. Aby rozwiązać ten problem, określiliśmy poziom zewnątrzkomórkowej choliny za pomocą mikrodializy in vivo. Ku naszemu zaskoczeniu, pozakomórkowa cholina była znacząco zwiększona u myszy PDAPP w porównaniu z dobranymi wiekiem kontrolnymi WT (Figura 2C, P <0,05), potwierdzając w ten sposób, że zmniejszone pozakomórkowe poziomy prekursora ACh nie mogły wyjaśnić obniżonego poziomu ACh mierzonego homogenaty tkanek lub płyn zewnątrzkomórkowy z mikrodializą in vivo (patrz dyskusja). A. Read more „Dysfunkcja cholinergiczna w mysim modelu choroby Alzheimera jest odwracana przez anty-A przeciwciało cd”