Sygnalizacja poprzez CD28 i CTLA-4 kontroluje dwie różne formy anergii komórek T

Pierwotna odpowiedź proliferacyjna limfocytów T na ligację TCR plus kostymulacja CD28 jest zaskakująco niejednorodna. Wiele komórek, które przechodzą do G1, nie przechodzi dalej przez cykl komórkowy, a niektóre z tych komórek następnie nie ulegają podziałowi po restymulacji, nawet w obecności IL-2. Taka oporna na IL-2. Anergia różni się od odwracalnej anergii IL-2. Indukowanej przez obłożenie TCR przy braku kostymulacji CD28. Tutaj koncentrujemy się na wkładzie progresji cyklu komórkowego i sygnałach kostymulujących (CD28 / CTLA-4) w regulacji anergii. Pokazujemy, że kostymulacja CD28 nie jest wystarczająca do uniknięcia anergii i że aktywowane komórki T muszą przechodzić przez cykl komórkowy, aby uciec przed anergią. Indukcja tego. Aresztowania dywizji. forma anergii wymaga sygnalizacji CTLA-4 podczas pierwotnej odpowiedzi. Również podział komórek per se nie jest wystarczający do uniknięcia anergii: nieliczne limfocyty T, które przechodzą wielokrotne rundy podziału komórkowego podczas jawnej blokady kostulinowej CD28, nie unikną ostatecznej indukcji klonalnej anergii. Unikanie anergii przez pierwotne komórki T jest zatem wieloetapowym procesem: aby uczestniczyć w produktywnej odpowiedzi immunologicznej, osobna komórka T aktywowana przez swój receptor antygenu musi otrzymywać kostymulację CD28 i postęp przez cykl komórkowy. Anergię można indukować albo przez połączenie sygnalizacji CTLA-4 i niepowodzenia progresji cyklu komórkowego, albo poprzez mechanizm niezależny od proliferacji, w którym ligacja TCR zachodzi w nieobecności CD28. Wstęp Wykorzystując techniki do analizy funkcjonalnych odpowiedzi efektorowych pojedynczych komórek, wielu badaczy wykazało, że zachowanie populacji optymalnie aktywowanych komórek T jest zaskakująco niejednorodne. Weaver, Bucy i współpracownicy byli jednymi z pierwszych, którzy to pokazali, stosując metody immunohistochemiczne do wykrywania produkcji cytokin na poziomie poszczególnych komórek (1). Stosując technikę opartą na fluorescencyjnym barwniku CFSE, następnie zidentyfikowaliśmy duży stopień heterogeniczności proliferacyjnej zarówno w poliklonalnych, jak i monoklonalnych populacjach aktywowanych komórek T (2, 3). Na przykład, do 35% limfocytów T optymalnie aktywowanych przez TCR / CD3 i CD28 nie ulega podziałowi, pomimo indukcji genów związanych z G1, takich jak CD69 i CD25 (2, 3). Niedawno zbadaliśmy konsekwencje tej proliferacyjnej heterogeniczności (4). Badania te ujawniły, że komórki, które nie dzielą się w odpowiedzi na pierwotną stymulację (populacja, którą my nazywamy. Pierwotnymi nieproliferacyjnymi komórkami T.) Nie dzielą się na wtórną stymulację. Ten stan anergii jest nowatorski, ponieważ w przeciwieństwie do klasycznej anergii klonalnej indukowanej przez ligację TCR / CD3 bez kostymulacji CD28, anergia występująca w pierwotnych nieproliferacyjnych komórkach T nie może być odwrócona przez IL-2. Badania te wskazują, że pierwotne komórki T są wrażliwe na dwa różne typy indukcji anergii po stymulacji. Obecne badania zostały podjęte w celu zidentyfikowania mechanizmów i parametrów regulujących indukcję różnych form anergii. W szczególności zdecydowaliśmy się skupić na sygnałach CD28 / CTLA-4 i na podziałach komórkowych. Komórki mitotogenne sprzężone z receptorem limfocytów T są amplifikowane przez sygnały transdukowane przez CD28 i są przeciwstawiane sygnałom transdukowanym przez CTLA-4 (5, 6). Równowaga między tymi przeciwstawnymi sygnałami częściowo determinuje ostateczny los komórek T odpowiadających; CD28 promuje produkcję IL-2, ekspansję klonalną, unikanie anergii i funkcję efektorową (7, 8), podczas gdy sygnały CTLA-4 powodują nieskuteczną aktywację komórek T, słabe wytwarzanie IL-2 i anergię (9. 14). Zaproponowano, że zdolność CD28 do zapobiegania anergii (i odwrotnie, przekazywaniu sygnału przez CTLA-4) jest wtórną konsekwencją jej zdolności do regulowania proliferacji komórek T (15. 18). Oznacza to, że unikanie (lub indukcja) anergii zależy od rozcieńczenia (lub akumulacji) czynnika (czynników) anergii, który jest szybko syntetyzowany po stymulacji TCR i którego późniejsze stężenie wewnątrzkomórkowe jest regulowane przez podział i rozcieńczanie komórek (15, 19). Na przykład, kostymulacja CD28 podczas aktywacji pierwotnej może sprzyjać unikaniu anergii, a następnie funkcji efektorowej komórek T jako konsekwencja jej zdolności do wspierania wielu rund podziału komórki (2, 20). Odwrotnie, sygnały za pośrednictwem CTLA-4 mogą promować anergię i negatywnie wpływać na funkcję efektorową komórek T przez hamowanie postępu cyklu komórkowego podczas odpowiedzi pierwotnej. Alternatywnie, CD28 i CTLA-4 mogą bezpośrednio regulować losy anergii i komórek, niezależnie od proliferacji komórkowej. Te dwie możliwości nie wykluczają się wzajemnie, a obszar ten pozostaje nierozwiązany i kontrowersyjny. W celu zbadania potencjalnie oddzielnych ról proliferacji i sygnałów CD28 / CTLA-4 w indukcji anergii, zablokowaliśmy interakcje B7-CD28 i / lub B7A CTLA-4 podczas aktywacji pierwotnej komórki T, oczyszczono wstępnie aktywowane limfocyty T w oparciu o liczbę komórek uzyskane przez nich podziały i ocenili ich reakcję na wtórne sygnały, w których pośredniczą TCRa, CD28a i IL-2B
[hasła pokrewne: polipektomia endoskopowa, tomografia komputerowa gdynia, ursus 11054 ]
[podobne: rozdrabniacz uniwersalny, ursus koszalin, ursus 8014 ]