Sygnalizacja poprzez CD28 i CTLA-4 kontroluje dwie różne formy anergii komórek T ad 9

Jedna forma jest podobna do anergii uprzednio zdefiniowanej w długoterminowych klonach komórek T (15), ponieważ wynika z zajętości TCR przy braku kostymulacji CD28 i może być odwrócona przez IL-2 w czasie ponownej stymulacji. Indukcja tej formy anergii nie wykazuje bezwzględnego wymogu sygnalizacji CTLA-4 (36) i, jak pokazano tutaj, nie można uciec przez dzielenie. Inna postać anergii jest związana z niepowodzeniem proliferacji po aktywacji, występuje pomimo obecności sygnałów kostymulacyjnych CD28 i nie może być odwrócona przez IL-2. Ta związana z dywizją forma anergii jest kontrolowana przez CTLA-4. Biochemiczną cechą charakterystyczną obu tych form anergii jest podwyższony poziom inhibitora cyklu komórkowego p27kip1. Tabela Funkcjonalne porównanie dwóch różnych form anergii występujących w pierwotnych komórkach T CD4 + in vitro Implikacje tych dwóch różnych form anergii na tolerancję in vivo. W jaki sposób dwie formy anergii opisane w tych badaniach in vitro mogą mieć związek z indukcją tolerancji in vivo. Wiele trybów indukcji tolerancji in vivo jest poprzedzonych pewnym stopniem ekspansji klonalnej komórek T (37. 39). Na przykład, chociaż blokada kostymulacyjna CD28 znacząco zmniejsza stopień ekspansji klonalnej wykazywanej przez komórki T specyficzne względem antygenu in vivo (3, 40), zachodzi pewna proliferacja, a jednak osiąga się tolerancję. Podobnie, indukcja tolerancji przez traktowanie przeciwciałem anty-CD40L in vivo nie zmienia znacząco proliferacji komórek T specyficznych względem antygenu (41); jednak ta faza klonalnej ekspansji prowadzi do delecji klonalnej i do rozwoju regulacyjnych komórek T, a nie do tworzenia funkcjonalnej populacji efektorowej / pamięci (42). Zdolność blokady kostymulacyjnej do indukowania anergii nawet w tych komórkach T, które są skuteczne w proliferacji w odpowiedzi na sygnał antygenowy (Figura 2), wraz z kluczową rolą blokady kostymulacyjnej w indukcji apoptozy komórek T (43), może wyjaśnić dlaczego to leczenie jest skuteczne w blokowaniu ostrego odrzucenia aloprzeszczepu (44, 45) i autoimmunologicznej patologii (46, 47). Tolerancja indukowana superantygenem in vivo jest również poprzedzona przez masową fazę ekspansji klonalnej, jak również równie masywną fazą klonalnej delecji, i jest związana z utrzymywaniem się śladowej populacji specyficznych limfocytów T, które nie reagują na kolejną stymulację (48). 49). Co ciekawe, Renno i in. wykazali, że tylko ułamek komórek T reagujących z superantygenem rzeczywiście uczestniczy w ekspansji klonalnej podczas tej odpowiedzi i że zasadniczo wszystkie podzielone komórki są usuwane przez apoptozę (50). Odwrotnie, te komórki reagujące z superantygenem, które nie ulegają proliferacji, przeżywają fazę klonalnej delecji i stanowią jedyny składnik pozostałej anergicznej populacji komórek T. Ten tryb indukcji tolerancji in vivo jest uderzająco podobny do opisanego tutaj trybu indukcji anergii w trybie zatrzymania podziału. Co więcej, anergia z zatrzymaniem podziału (ryc. 4) i anergia wywołana przez superantygen (51) są zależne od sygnałów CTLA-4. Wraz z wynikami z poprzednich badań (4, 16, 18, 29), przedstawione tu dane sugerują, że konieczne jest ko-limulacja CD28, ale niewystarczająca do uniknięcia anergii w pierwotnych limfocytach T CD4 +. Aby uniknąć indukcji anergii, komórka T, która otrzymała sygnały antygenowe i kostymulujące, musi również pomyślnie przejść przez cały cykl komórkowy. Niepowodzenie któregokolwiek z tych wydarzeń prowadzi do dwóch różnych form braku reakcji. Dokładniejsze zrozumienie, w jaki sposób te dwa rodzaje anergii mogą różnicowo przyczyniać się do indukcji tolerancji w różnych sytuacjach klinicznych, takich jak autoimmunizacja i transplantacja, może prowadzić do podejścia terapeutycznego o większej specyficzności i sukcesie. Podziękowania Autorzy dziękują Danielowi Muellerowi, Andrew Catonowi i Stevenowi Reinerowi za pomocne dyskusje. Badania te były wspierane przez granty od NIH (K01-DK02771-02 do AD Wells, AI-37691, AI-41521 i AI-43626 do LA Turka). LA Turka jest ustanowionym badaczem American Heart Association.
[przypisy: szpital na szaserów warszawa, szczecin szpital wojskowy, polipektomia endoskopowa ]
[hasła pokrewne: ursus 8014, nafta kosmetyczna z olejkiem rycynowym, rehabilitacja po złamaniu szyjki kości udowej ]