Przemyt komórek odpornościowych w ośrodkowym układzie nerwowym ad 5

Te aktywowane limfocyty mogą następnie przenikać ściany naczyń krwionośnych i napotykać zainfekowane komórki, które promują wytwarzanie chemokin przez komórki T i prowadzą do rekrutacji neutrofili i monocytów, które powodują przeciek naczyń. Podobne zdarzenia pojawiają się podczas zakażenia mysim zapaleniem wątroby (MHV) (63) i są zgodne z danymi, że neutrofile sprzyjają uszkodzeniu naczyniowej integralności w OUN (73). Wyraźne zachowanie limfocytów T i neutrofili w tym mikrośrodowisku sugeruje, że może być możliwa selektywna zmiana rekrutacji pojedynczych populacji komórek do OUN, aby zapobiec patologiom immunologicznym, bez uszczerbku dla ochronnych odpowiedzi przeciw patogenowi. Migracja w cząsteczkach adhezji parenchymy. Kilka badań, które bezpośrednio zwizualizowały etapy molekularne, które pośredniczą w dostępie komórek T do różnych kompartmentów związanych z OUN, przeprowadzono przez obrazowanie powierzchniowych naczyń w oponach, które są związane z rdzeniem kręgowym, jak również naczyniami płatkowymi i gałęziami miąższowymi w różnorodność systemów modelowych (74. 78). W kontekście EAE kilka raportów opisało wstępne tethering i toczenie leukocytów wzdłuż śródbłonka przed silną adhezją (25, 79) i migrację przeciw przepływowi krwi (74). Podobnie, badania mikroskopii w dożylnym mikroskopie myszy zakażonych HSV wykazały zwiększone zwijanie leukocytów i adhezję w mikrokrążeniu materii pia zainfekowanych myszy (80), a podobne zachowania neutrofilowe w oponach opon mózgowych zostały zidentyfikowane podczas zakażenia LCMV (64). Obserwacje te są zgodne z poglądem, że zapalenie w OUN, albo z powodu odpowiedzi autoimmunologicznych albo zakażenia, prowadzi do zwiększonej ekspresji cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka BBB i splotu naczyniówkowym, w tym członków rodziny selektyny; cząsteczki adhezyjne komórek z nadrodziny immunoglobulin, na przykład, ICAM1, VCAM1 i PECAM1; i członkowie rodziny integryn (Figura 3) (51, 53, 75, 81. 83). Ten temat został obszernie omówiony w innym miejscu (41, 49, 76) i dlatego nie jest tu szczegółowo omawiany. Niemniej jednak, biologia dimeru integryny VLA-4 (integryna a4A1) i jej ligandu VCAM1, jak również ich związek z rozwojem MS i EAE, są szczególnie pouczające w myśleniu o potrzebie zrównoważenia dostępu odpornościowego do mózg. Ryc. 3Leukocyt kradnie przez limany glejowe do miąższu mózgu. Aktywowane leukocyty wyrażające cząsteczki adhezyjne i integryny toczą się i przyłączają do śródbłonka naczyniowego. Skuteczna diapedeza wymaga odpowiedniego podwiązania cząsteczek adhezyjnych, selektyny i integryn, sygnalizując zarówno naciekający leukocyt, jak i śródbłonek mózgu. Ekspresja CXCL12 na powierzchni boczno-bocznej komórek śródbłonka rekrutuje komórki T CXCR4 +. Jednakże zatrzymywanie komórek w przestrzeni okołonaczyniowej zachodzi w obecności wysokich stężeń CXCL10. Dalsza migracja powoduje, że komórki stykają się z ogranicznikami gli, które składają się z wysoce uporządkowanej ściany astrocytów. Dalsze pozytywne sygnały migracyjne, w tym chemokiny, z tych i otaczających komórek mogą umożliwiać migrację leukocytów do miąższu. Chociaż kontrowersje wzbudza fakt, że VCAM1 ulega ekspresji w układzie naczyniowym człowieka, odkrycie, że blokowanie interakcji VLA-4 / VCAM1 opóźniło wystąpienie i / lub zmniejszyło nasilenie EAE, wiązało się z tą cząsteczką jako celem leczenia SM (84) . Doprowadziło to do rozwoju klinicznego przeciwciała monoklonalnego (znanego jako natalizumab), które skierowane jest przeciwko integrynie 4 (składnik VLA-4); Natalizumab był z powodzeniem stosowany w badaniach klinicznych w celu opanowania tego stanu (85). Jednak niewielka liczba pacjentów leczonych tym odczynnikiem rozwinęła postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię związaną z reaktywacją ukrytego zakażenia wirusem poliomawirusa JC (20). Obserwacji tej towarzyszy niedawne wycofanie przeciwciała (znanego jako efalizumab), które blokuje LFA-1, który był stosowany w leczeniu łuszczycy, a także doprowadziło do reaktywacji poliomawirusa JC w mózgu (86). Czy poliomawirus JC utrzymuje się w postaci utajonej w OUN czy te zdarzenia są konsekwencją reaktywacji wirusa w tkankach obwodowych, a następnie rozprzestrzenianie się do OUN jest niejasne (87). Jednak ostatnie doniesienia, które wykryły obecność JCV w prawidłowej tkance mózgowej, potwierdzają wcześniejsze (88. 90). Niezależnie od tego wykazano, że blokada integryny a4 antagonizuje ochronne odpowiedzi immunologiczne na wiele patogenów w mózgu, w tym T
[hasła pokrewne: pizza hawajska składniki, ursus 8014, czy pasujemy do siebie test ]
[patrz też: ursus 8014h, przetrząsaczo zgrabiarka, przetrząsarko zgrabiarka ]