Kumulacja miozyny i miopatia mięśni poprzecznie prążkowanych wynikają z utraty palca 1 i 3 mięśnia

Utrzymanie struktury i funkcji mięśnia szkieletowego i mięśnia sercowego wymaga precyzyjnej kontroli syntezy, składania i obrotu białek kurczliwych sarcomere. Nieprawidłowości w gromadzeniu białek sarkomerów są odpowiedzialne za różne miopatie. Jednak mechanizmy pośredniczące w obrocie tych długowiecznych białek pozostają słabo zdefiniowane. Pokazujemy, że palec palca mięśnia (MuRF1) i MuRF3 działają jako ligazy ubikwitynowe E3, które współpracują z enzymami koniugującymi ubikwitynę E2 ubkH5a, -b i -c w celu pośredniczenia w rozkładzie ciężkiego łańcucha a / wolny miozyny (. / Wolny MHC ) i MHCIIa przez system proteasomów ubikwityny (UPS) in vivo i in vitro. W związku z tym myszy z niedoborem MuRF1 i MuRF3 rozwijają miopatię mięśni szkieletowych i kardiomiopatię przerostową charakteryzującą się podskórną akumulacją MHC, fragmentacją miofiberu i zmniejszoną wydajnością mięśni. Te odkrycia identyfikują MuRF1 i MuRF3 jako kluczowe ligazy ubikwitynowe E3 dla zależnego od UPS obrotu białek sarcomerycznych i ujawniają potencjalne podstawy dla miopatii magazynujących miozynę. Wprowadzenie Utrzymywanie struktury i funkcji mięśni prążkowanych wymaga precyzyjnej kontroli syntezy, przetwarzania i degradacji białek; nieprawidłowości w tych procesach mogą prowadzić do miopatii (1). System proteasomu ubikwityny (UPS) jest w dużej mierze odpowiedzialny za degradację nieprawidłowo sfałdowanych białek, a także długożyciowych białek, takich jak składniki aparatu kurczliwego mięśni poprzecznie prążkowanych (2). Chociaż aktywacja UPS w mięśniach szkieletowych i sercu była głównie związana ze zmniejszeniem masy mięśniowej, jak ma to miejsce podczas atrofii mięśni (3, 4), najnowsze dowody wykazały również, że UPS jest aktywowany podczas przerostu mięśnia sercowego (5). Niewiele wiadomo o molekularnej podstawie tych pozornie przeciwstawnych funkcji UPS. Specyficzność substratu UPS jest zależna od 3 grup ligaz ubikwitynowych E3, nazywanych palcem RING, homologicznych do domeny końca karboksylowego E6AP (domeny HECT) i kompleksu białka Skp1a Cul1 (3-kasetowego (kompleks SCF) (6). Białka 1, 2 i 3 mięśniówki palca RING (MuRF) zawierają podrodzinę ligaz ubikwitynowych E3 RING-finger, które są eksprymowane specyficznie w mięśniach szkieletowych i sercu (7). MuRF1 jest regulowany w górę podczas atrofii mięśni szkieletowych, a myszy pozbawione MuRF1 są odporne na atrofię (8). MuRF1 jest również zaangażowany w przerost mięśnia sercowego (9). MuRF3 wiąże się z mikrotubulami i uczestniczy w tworzeniu komórkowych sieci mikrotubularnych (7). Niedawno donieśliśmy, że MuRF3 bierze udział w utrzymaniu czynności serca i integralności ściany komórkowej po ostrym zawale mięśnia sercowego (10). Biorąc pod uwagę podobieństwo struktury i ekspresji białek MuRF, prawdopodobne jest, że fenotypy zmutowanych myszy pozbawionych poszczególnych białek MuRF mogą ujawniać tylko podzbiór funkcji MuRF z powodu nadmiarowości. Konkretni partnerzy interakcji białek MuRF i konsekwencje takich interakcji dopiero zaczynają być określani. Wykazano, że białka MuRF lokalizują się w sarcomere (7, 11, 12) i są zdolne do tworzenia heterodimerów (11). MuRF1 wiąże się z titiną w paśmie M sarkomeru, które zaproponowano w celu utrzymania stabilności sarkomerycznego regionu linii M (13, 14). Wykazano również, że MuRF1 funkcjonuje jako ligaza ubikwitynowa E3, która katalizuje ubikwitynację troponiny I (15) i kinazy kreatynowej (16). MuRF1 i MuRF2, ale nie MuRF3, oddziałują z titiną, nebuliną, troponiną T, miotiliną, lekkim łańcuchem miozyny 2 i T-cap, podczas gdy MuRF1, MuRF2 i MuRF3 oddziałują z troponiną I (17). Niedawno wykazaliśmy, że MuRF3 oddziałuje i pośredniczy w degradacji (3 -filaminy i 4 i pół domeny LIM 2 (10). Pozostaje ustalić, czy wszystkie z tych białek oddziałujących z MuRF służą jako substraty do ubikwitynacji i degradacji zależnej od UPS lub jako białka rusztowania. Tutaj pokazujemy, że MuRF1. /. MuRF3. /. myszy podwójnie zmutowane (DKO) wykazują wyraźny mięsień szkieletowy i miopatię serca przypominającą miopatię do przechowywania miozyny (MSM) u ludzi. Mięśnie szkieletowe i mięśnie sercowe myszy DKO wykazują uderzającą podskórną akumulację ciężkiego łańcucha miozyny (MHC), któremu towarzyszy zmniejszenie maksymalnego rozwoju siły, przerost serca i zmniejszona czynność serca. Pokazujemy, że MuRF1 i MuRF3 oddziałują specyficznie z (3 / wolnym MHC i MHCIIa i wykorzystują UbcH5a, -b, i-c jako enzymy koniugujące ubikwitynę E2 do katalizowania ubikwitynacji i degradacji tych kurczliwych białek. Wnioskujemy, że MuRF1 i MuRF3 odgrywają centralną rolę w utrzymaniu mięśnia szkieletowego i strukturze i funkcjonowaniu mięśnia sercowego, przynajmniej częściowo, poprzez regulację ubikwitynacji MHC i degradację. Wyniki Myszy DKO wykazują miopatię mięśni szkieletowych
[hasła pokrewne: rozmowa kwalifikacyjna przykład, czy pasujemy do siebie test, prawo wykonywania zawodu lekarza ]
[przypisy: polipektomia endoskopowa, tomografia komputerowa gdynia, testy z pierwszej pomocy ]