Hematopoetyczne komórki macierzyste rozmnażają się do momentu narodzin i wykazują odwracalną wadę wszczepienia w fazie

Regulacja proliferacji HSC i wszczepienia BM jest ważnym, ale słabo poznanym procesem, szczególnie podczas ontogenezy. Tutaj pokazujemy, że u myszy wszystkie HSC jeżdżą na rowerze do 3 tygodni po urodzeniu. Następnie, w ciągu tygodnia, większość stała się spokojna. Przed upływem 4 tygodnia życia proliferujące komórki HSC o długotrwałej aktywności wielokrotnego zaludniania wykazywały defekt wszczepienia podczas przechodzenia przez S / G2 / M. Podczas tych faz cyklu komórkowego ich ekspresja ligandu chemokiny CXC 12 (CXCL12, określana również jako czynnik z komórek zrębowych [SDF-1]) przejściowo wzrastała. Wadliwa aktywacja HSC w S / G2 / M uległa odwróceniu, gdy komórki mogły przejść do G1 przed wstrzyknięciem lub gdy gospodarze (ale nie komórki) byli uprzednio traktowani antagonistą CXCL12. Interesujące jest to, że wzmacniający efekt wstępnej obróbki antagonistą CXCL12 dotyczył wyłącznie przeszczepów długoterminowych wielopoziomowych komórek HSC reposekujących w S / G2 / M. Wyniki te pokazują, co uważamy za nowy punkt kontrolny regulujący HSC podczas rozwoju. Sugerują one również zdolność HSC do ekspresji CXCL12 w sposób, który zmienia się wraz z postępem cyklu komórkowego i jest związany z wadliwym wszczepieniem, które można przezwyciężyć przez podawanie in vivo antagonisty CXCL12. Wprowadzenie Komórki HSC definiuje się jako komórki o wieloliniowym krwiotwórczym potencjale różnicowania i utrzymującej się aktywności samoodnawiającej. Operacyjnie, HSC są wykrywane przez ich zdolność do regeneracji długotrwałej hematopoezy wieloliniowej u mieloablowanych biorców. Liczby HSC można określić ilościowo za pomocą punktów końcowych, które mierzą tę aktywność regeneracyjną u genetycznie rozróżnialnych, radioprotektowanych gospodarzy przeszczepionych ograniczającą liczbą HSC (1). HSC charakteryzuje się również rozległą heterogenicznością. Zmienność wielu właściwości HSC jest podyktowana zmianami ich stanu aktywacji, a wynikające z tego zmiany tych właściwości są w związku z tym odwracalne. Na przykład, większość HSC obecnych u normalnych myszy dorosłych znajduje się w stanie głębokiego spoczynku (G0) (2. 4) i, w połączeniu z tym stanem, wykazują ekspresję CD38, ale nie CD34 lub Mac1 (5, 6). Te HSC HS również aktywnie wykluczają pewne barwniki fluorescencyjne, takie jak rodamina-123 (Rho) (7, 8) i Hoechst 33342 (Hst) (9). Ta ostatnia właściwość leży u podstaw wykrywania komórek HSC dorosłej myszy jako komórek populacyjnych (SP) (10). Jednakże, gdy HSC są aktywowane, gwałtownie obniżają ekspresję CD38 (6, 11), zwiększają ekspresję CD34 (12) i Mac1 (13, 14) i nabywają fenotyp Rhobright, bez SP (15). W związku z tymi zmianami, niektóre HSC zaczynają się różnicować, a zatem trwale tracą swoją długoterminową aktywność repopulacyjną, ale wiele z nich nie zmienia się pomimo przejściowo zmienionego fenotypu (16). Inną właściwością HSC, która wydaje się zmieniać w sposób odwracalny, jest ich zdolność do wyjścia z krążenia do BM i wznowienia hematopoezy. Wyciszające się HSC myszy dorosłej mogą wykonywać ten proces z wydajnością bliską jednostce w odpowiednio gospodarzach z niedoborem mielosowości, co wykazano przez ich wykrycie przy czystościach 20% i wyższych po wstrzyknięciu dożylnym (15, 17, 18). Jednakże zauważalne zmiany w potencjale wszczepienia HSC również towarzyszą progresji HSC w cyklu komórkowym, zarówno in vitro, jak i in vivo (3, 19. 21). W szczególności, aktywność HSC nie była wykrywalna w zawiesinach komórek hematopoetycznych dorosłych lub noworodków w fazach S / G2 / M, nawet gdy znacząca aktywność HSC została znaleziona w odpowiadających komórkach G1. Przejściowy charakter wyciszania aktywności naprowadzania HSC podczas progresji tych komórek przez S / G2 / M wynika z faktu, że badane populacje nie zawierały HSC HSO lub rozszerzały swoją zawartość HSC, chociaż ponowne przejęcie aktywności repopulacyjnej przez ubezwłasnowolnione KLS S / G2 / M nie zostały oficjalnie udokumentowane. Mechanizmy molekularne kontrolujące aktywność HSC w HSC nie są w pełni poznane, chociaż powiązano między nimi interakcje ligand-receptor na powierzchni komórki ze znanym zaangażowaniem w adhezję komórek i chemotaksję. Należą do nich ligand chemokiny CXC 12 (CXCL12, określany również jako czynnik pochodzący z komórek zrębowych [SDF-1]) i receptor 4 chemokiny CXC (CXCR4), czynnik stalowy (SF) i c-kit, CD44 i kwas hialuronowy lub osteopontyna. VLA4 i VCAM1 oraz receptor P2Y-podobny i nieznany ligand (22. 25). Wydaje się, że ekspresja i aktywność niektórych z nich zmienia się pod wpływem ekspozycji na cytokiny (26, 27); jednakże ich specyficzne zaangażowanie w defekt wszczepienia HSC w S / G2 / M pozostaje niejasne. W mysim zarodku pluripotencjalne komórki krwiotwórcze o długotrwałej zdolności do ponownego wchłaniania pojawiają się po raz pierwszy w regionie aorta-gonad-mezenephros w dziewiątym dniu ciąży (28)
[więcej w: ursus 11054, przetrząsarko zgrabiarka, ursus 8014 ]
[patrz też: czy pasujemy do siebie test, okulistyka ceglana katowice, prawo wykonywania zawodu lekarza ]