Dysfunkcja cholinergiczna w mysim modelu choroby Alzheimera jest odwracana przez anty-A przeciwciało

Zakłócenie neurotransmisji cholinergicznej przyczynia się do zaburzenia pamięci, które charakteryzuje chorobę Alzheimera (AD). Ponieważ hipoteza kaskady amyloidowej patogenezy AD postuluje, że amyloid. (A (3) akumulacja peptydów w krytycznych obszarach mózgu również przyczynia się do upośledzenia pamięci, ocenialiśmy funkcję cholinergiczną u myszy transgenicznych, gdzie ludzki A. peptyd jest nadeksprymowany. Najpierw zmierzono uwalnianie hipokampa-acetylocholiny (ACh) u młodych, swobodnie poruszających się myszy PDAPP, dobrze scharakteryzowany transgeniczny mysi model AD i stwierdzono znaczące zmiany zależne od A. zarówno w podstawowym, jak i wywołanym uwalnianiu ACh w porównaniu z kontrolami WT. Odkryliśmy także, że A. może bezpośrednio wchodzić w interakcje z transporterem choliny o wysokim powinowactwie, który może upośledzać uwalnianie ACh w stanie stacjonarnym i na żądanie. Leczenie myszy PDAPP anty-A. przeciwciało m266 szybko i całkowicie przywróciło uwalnianie hipokampa ACh i wychwyt choliny o wysokim powinowactwie, jednocześnie znacznie zmniejszając upośledzone uczenie przyzwyczajenia, które jest charakterystyczne dla tych myszy. Tak więc rozpuszczalny cholinotoksyczny. gatunki A. peptyd może bezpośrednio uszkadzać neurotransmisję cholinergiczną u myszy PDAPP prowadząc do upośledzenia pamięci przy braku jawnej neurodegeneracji. Leczenie niektórymi anty-A. przeciwciała mogą zatem szybko odwrócić tę dysfunkcję cholinergiczną i zmniejszyć deficyt pamięci związany z wczesnym AD. Wprowadzenie Cholinergiczny układ neuroprzekaźników w mózgu ma kluczowe znaczenie dla przetwarzania informacji związanych z funkcjami poznawczymi (1). Prawie całkowite zniszczenie neuronów cholinergicznych zlokalizowanych w jądrze podstawnym Meynert a w chorobie Alzheimera (AD) doprowadziło wielu badaczy do przypuszczenia, że dysfunkcja cholinergiczna jest główną przyczyną spadku pamięci związanej z AD (2. 4). Alternatywna, ale nie wykluczająca się hipotezy o patogenezie AD, hipoteza kaskady amyloidu,. postuluje, że deficyty pamięciowe są spowodowane zwiększonym poziomem zarówno rozpuszczalnego jak i nierozpuszczalnego amyloidu w mózgu. (A (3) peptyd (y), które pochodzą z większego białka prekursorowego amyloidu (APP) przez sekwencyjne przetwarzanie proteolityczne (5). Chociaż nie są dostępne żadne bezpośrednie dowody kliniczne na poparcie tej hipotezy, wystarczające dowody genetyczne pochodzące z mutacji w obrębie genu APP związanych z rodzinnymi wczesnymi postaciami AD podtrzymują ważną rolę dla A. peptyd (y) w patogenezie AD (6). Oprócz obfitych depozytów A. w miąższu mózgu pacjentów z AD istnieją również płytki neurytyczne i sploty neurofibrylarne w obrębie podstawy przodomózgowia i korynogennych szlaków cholinergicznych (3, 4). Chociaż deficyt w kilku układach neuroprzekaźników zaobserwowano w mózgu AD, to podstawowe neurony cholinergiczne w części przodomózgowia wydają się być wyjątkowo wrażliwe i podatne na proces chorobowy, a większość obecnie dostępnych terapii, które nie zmieniają progresji choroby, jest ukierunkowana na synapsę cholinergiczną w mózgu. podjąć próbę zwiększenia poziomów synaptycznych acetylocholiny (ACh) w celu złagodzenia deficytów pamięci związanych z postępem choroby. Zarówno rozpuszczalne jak i nierozpuszczalne postacie A. Peptyd (y) zaburzają transmisję synaptyczną i hamują długotrwałe wzmacnianie in vivo, jak również powodują upośledzenie pamięci w transgenicznych mysich modelach AD, które nadeksprymują mutacje związane z rodzinnymi postaciami AD (7, 8). Ponadto kilka badań na ludziach wykazało znaczące korelacje między upośledzeniem funkcji poznawczych a poziomem rozpuszczalnych (9. 11) i niektórych zdeponowanych postaci A. (12). Dodatkowo, ostatnio wykazaliśmy, że podawanie anty-A. przeciwciało m266, które wiąże się z bardzo wysokim powinowactwem do regionu środkowej domeny rozpuszczalnych form A (3, jest w stanie szybko odwracać upośledzenie pamięci u myszy PDAPP po podaniu ostrym lub subchronicznym bez jakiejkolwiek mierzalnej zmiany w mózgu A. obciążenie (13). Aby zbadać, czy A. Peptyd (y) mogą bezpośrednio wpływać na czynność cholinergiczną przy braku jawnej neurodegeneracji, mierzyliśmy uwalnianie hipokampa ACh za pomocą mikrodializy in vivo w stanie czuwania, swobodnie poruszające się myszy transgeniczne, które nadeksprymują mutację związaną z rodzinną AD (myszy PDAPP). Myszy PDAPP stanowią dobrze scharakteryzowany zwierzęcy model patologii płytki nazębnej podobnej do AD z A. i odkładanie amyloidu występujące w sposób zależny od wieku i mózgu (14). Chociaż te myszy mają deficyty behawioralne, nie rozwijają się one w neurodegeneracji lub szczerej utracie neuronów cholinergicznych, nawet gdy się starzeją (15. 17). Poniżej przedstawiamy zależne od A. Zakłócenie uwalniania hipokampa ACh u myszy PDAPP, które było związane z upośledzonym uczeniem się przyzwyczajenia.
[podobne: rozdrabniacz uniwersalny, ursus koszalin, przetrząsaczo zgrabiarka ]
[hasła pokrewne: ursus 8014, nafta kosmetyczna z olejkiem rycynowym, rehabilitacja po złamaniu szyjki kości udowej ]