Dysfunkcja cholinergiczna w mysim modelu choroby Alzheimera jest odwracana przez anty-A przeciwciało ad 6

Podsumowując, nasze wyniki sugerują, że anty-A. przeciwciało m266 może wiązać i neutralizować związki cholinotoksyczne z A. peptyd, ponieważ ani nieistotna IgG, ani inna anty-A. przeciwciało, 3D6, wpłynęło na uwalnianie ACh hipokampa, gdy myszy PDAPP zostały umieszczone w nowym środowisku lub podano skopolaminę. Ponieważ przyzwyczajenie aktywności lokomotorycznej w nowym środowisku zapewnia pomiar procesów uczenia się pierwotnego i pamięci oraz jest zależne od integralnego obwodu cholinergicznego, wykorzystaliśmy to łatwo mierzalne zachowanie, aby zbadać wpływ ostrego leczenia na m266 (24). Jak wcześniej podano, myszy PDAPP nie przyzwyczajają się do nowego środowiska w takim samym stopniu jak myszy WT (17). Jednak po ostrym leczeniu anty-A. przeciwciała m266, ten deficyt behawioralny został odwrócony. Biorąc pod uwagę wcześniejsze doniesienia pokazujące przejściowe podwyższenie poziomu ACh w mózgu, gdy gryzonie zostały umieszczone w nowym środowisku, nasze dane sugerują, że. Normalizowanie. hipokampalne uwalnianie ACh przez ostre leczenie m266 jest najprawdopodobniej przyczynowo związane z przywróconym przyzwyczajeniem do nowego środowiska (24). Co ciekawe, profil uwalniania hipokampa ACh obserwowany u myszy PDAPP był podobny do profilu myszy pozbawionych muskarynowych receptorów M2, co sugeruje, że A. może także wpływać na muskarynowe hamujące autoreceptory, prowadząc do nieskutecznej regulacji synaptycznie uwalnianego ACh (18). Odkąd używaliśmy młodych myszy PDAPP, które mają mało lub nie wykazują immunoreaktywnego A. depozyty lub szczere złogi amyloidu (tioflawina-S-dodatnia), nasze wyniki silnie wskazują na rozpuszczalne formy A. peptyd (y) zakłócający podstawowe i na żądanie hipokampalne uwalnianie ACh, które prawdopodobnie są wymagane do normalnej funkcji pamięci (1). Rzeczywiście istnieją obecnie wystarczające dowody in vitro, które sugerują, że rozpuszczalne formy A. hamować długotrwałe wzmacnianie, a także tłumić neuronalną aktywność po depolaryzacji (7, 26, 27). Ostatnio oligomeryczne rozpuszczalne formy ludzkiego A. doniesiono, że zakłócają one złożone zachowania poznawcze u szczurów po podaniu do komór mózgowych (28). Co więcej, dowody in vivo z różnych transgenicznych modeli myszy APP sugerują, że skierowana na A. Immunoterapia (pasywna lub czynna immunizacja) może skutecznie odwracać deficyty pamięci bez jakiegokolwiek mierzalnego wpływu na zdeponowane (nierozpuszczalne) A. (13, 29). Nasze wyniki nie eliminują możliwości, że inne fragmenty APP mogą modulować wypływ hipokampa ACh. Ponieważ pewne postacie wydzielonego APP mają działanie wzmacniające pamięć, może być możliwe, że inne fragmenty APP pochodzące z rozszczepienia proteolitycznego będą miały zróżnicowany wpływ na neurotransmisję cholinergiczną; taka możliwość będzie również wymagać dalszego dochodzenia (30). Jednak fakt, że zarówno rozregulowanie uwalniania ACh, jak i upośledzone uczenie się przyzwyczajenia zostały szybko odwrócone przez anty-A. przeciwciało m266 silnie argumentuje o kluczowej roli A. peptyd jako substancja cholinotoksyczna. Intrygującą możliwością jest potencjał rozpuszczalnych form A. peptyd (y) do interakcji i / lub bezpośrednio modulują ChT-1, ponieważ aktywność enzymu chi- ssyntetycznego choliny acetylotransferazy ACh nie zmniejszyła się w próbkach mózgu myszy PDAPP (KR Bales i SM Paul, niepublikowane obserwacje) i pacjentów z łagodną AD (31). ). Co więcej, ostatnie raporty sugerują, że A. może regulować ekspresję receptorów glutaminianowych na powierzchni komórek, wpływając w ten sposób na prawidłową neurotransmisję glutaminergiczną (32). Uważa się, że wychwyt cholinoergicznych nerwów o dużym powinowactwie jest etapem ograniczającym szybkość w biosyntezie ACh, a doniesiono, że znaczny wzrost transportu choliny o wysokim powinowactwie występuje w synaptosomach wytworzonych z szybkiej tkanki mózgowej z autopsji AD; to najprawdopodobniej odzwierciedla odpowiedź wyrównawczą zainicjowaną przez pozostałe neurony cholinergiczne z powodu ciężkiego rozłączenia cholinergicznego (33). Dodatkowo, delecja allelu acetylotransferazy choliny u myszy nie powoduje odpowiedniego zmniejszenia biosyntezy ACh, ponieważ zwiększona rekrutacja i ekspresja ChT-1 skutkuje normalną biosyntezą ACh (34). Nasze stwierdzenie znacznego wzrostu (. 50%) w szybkości wychwytu choliny do synaptosomów przygotowanych z myszy PDAPP wydaje się niespójne z naszą obserwacją zmniejszonych poziomów ACh w tkance podstawowej / tkankowej. Postawiliśmy hipotezę, że zwiększone wzbogacanie ChT-1 w pulę pęcherzyków synaptycznych u myszy PDAPP jest wynikiem odpowiedzi kompensacyjnej spowodowanej niezdolnością neuronu cholinergicznego do skutecznego transportu choliny do przestrzeni wewnątrzkomórkowej w następstwie biosyntezy ACh. Dodatkowo, znaczący wzrost pozakomórkowych poziomów choliny obserwowany u myszy PDAPP sugeruje, że A. mogą w pewien sposób zakłócać efektywny transport choliny chT-1 | 3 i / lub blokować normalną redystrybucję ChT-1 na powierzchni komórki, powodując w ten sposób upośledzoną biosyntezę ACh i zmniejszone poziomy tkanki (35)
[hasła pokrewne: polskie towarzystwo medycyny estetycznej, przetrząsarko zgrabiarka, ursus 8014h ]
[hasła pokrewne: polskie towarzystwo medycyny estetycznej, ursus 11054, ursus 8014h ]