Dryf antygenowy jako mechanizm unikania guza niszczenia przez limfocyty T cytolityczne ad 9

Na przykład mutacja w P6 zmniejsza wiązanie o mniej niż czterokrotne, ale zmniejsza aktywność peptydu w indukowaniu proliferacji i cytolizy o ponad 10 000 razy. Fakt, że umiarkowana różnica w zachłanności interakcji TCR-ligand ma drastyczny wpływ na konsekwencję rozpoznawania limfocytów T, został szczegółowo opisany i omówiony (31). Po drugie, i bardziej nieoczekiwanie, natężenie MHC: wiązanie peptydu z TCR nie zawsze dobrze koreluje z funkcją biologiczną peptydu. Zatem H-2Ld: P1A (7P) wiąże się znacznie mniej wydajnie niż H-2Ld: P1A (6R) ma, ale to P1A (7P), nie P1A (6R), może indukować proliferację komórek T. Jednym z możliwych wyjaśnień jest wyższa siła P1A (7P) w wiązaniu H-2Ld. Podobnie, chociaż P1A (6R) i P1A (9L) mają porównywalne wiązanie z H-2Ld i TCR, to istnieje co najmniej 100-krotna różnica w aktywności biologicznej między dwoma mutantami. Davis i in. zasugerował, że indukowana agregacja kompleksu MHC może być zaangażowana w aktywację komórek T (32). W tym scenariuszu różne kompleksy MHC: peptydowe mogą różnić się zdolnością agregacji po sprzężeniu TCR, a stopień takiej agregacji może determinować konsekwencje oddziaływania między TCR i MHC: peptyd. Ostatecznie, chociaż niektóre mutacje nie całkowicie znoszą rozpoznawanie przez komórkę T peptydu P1A, komórki niosące takie mutacje są całkowicie odporne na lizę CTL. Jest to najprawdopodobniej spowodowane ograniczeniem ilości peptydów wytwarzanych wewnątrzkomórkowo i wyjaśnia zdolność tych mutantów nowotworowych do unikania rozpoznawania limfocytów T. Pomimo naszych szeroko zakrojonych wysiłków, nie byliśmy w stanie zidentyfikować wariantów antygenowych w genie P1A w nawrotowych nowotworach wyizolowanych od myszy, które otrzymały terapię z pierwotnie nietransgenicznymi komórkami T (dane nie pokazane). Uważamy jednak, że jest to spowodowane naszym niepełnym zrozumieniem natury komórek T odpowiedzialnych za odrzucenie guza. Lepsza charakterystyka spektrum antygenowego umożliwi również określenie, czy dryf antygenowy może prowadzić do rozprzestrzeniania się epitopów. Niemniej jednak, przedstawione tutaj wyniki ujawniają, że terapia komórkami T skierowana przeciwko znanemu antygenowemu epitopowi może zostać uznana za nieskuteczną przez selekcję wariantów antygenowych nowotworu niezależnie od tego, czy komórki T są poliklonalne czy monoklonalne. Wyniki te pokazują, że podobnie jak wirusy, komórki nowotworowe mogą uniknąć mediowanego przez komórki T zniszczenia poprzez mutację w ich antygenowym epitopie. Biorąc pod uwagę fakt, że podobne odkrycie ponad 10 lat temu (3) z transgenicznymi limfocytami T specyficznymi dla jednego epitopu wirusowego zostało teraz rozszerzone na szereg modeli in vivo (4, 33, 34), dalsza charakterystyka antygenów nowotworowych powinna pozwolić na testowanie czy. dryf antygenowy. opisanych tutaj komórek nowotworowych można uogólnić na pacjentów z rakiem. W tym względzie warto zauważyć, że ostatnie badania ujawniły współistnienie reaktywnych z nowotworem komórek T i nowotworów u pacjentów z rakiem (21, 22), nawet w drenujących węzłach chłonnych (35). W wielu przypadkach zatrzymano mRNA kodujące antygeny nowotworowe (35). Interesujące byłoby przeanalizowanie, czy epitopy antygenowe zostały zmutowane u tych pacjentów z rakiem. Niezależnie od tego, czy komórki nowotworowe mogą uniknąć odpowiedzi limfocytów T na więcej niż jeden epitop, fakt, że mutacje w pojedynczym epitopie mogą wystąpić, sugeruje, że szczepienia oparte na ograniczonym zestawie peptydów (36) i terapia genowa przy użyciu TCR o monospecyficzności mogą mieć ograniczoną wartość (37). Co zaskakujące, ostatnie badania wykazały, że odpowiedź monoklonalnych limfocytów T rozwija się z czasem, nawet jeśli początkowe komórki T mają charakter poliklonalny (30). Można to pokonać przez immunizację mnóstwem antygenów nowotworowych (38. 40) lub przez wybór tych antygenów, które muszą zostać zachowane, jeśli komórki nowotworowe mają pozostać nowotworowe (41). Podziękowania Dziękujemy Yin Wang i Qunmin Zhou za cenne sugestie, a Jennifer Kiel i Lynde Shaw za pomoc redaktorską. Ta praca została wsparta przez NIH grantsCA-58033, AI-32981 i CA-69091 na Y. Liu, a przez CA-82355 na P. Zheng. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: receptor komórek T (TCR); transgeniczne komórki T wyrażające. i . łańcuchy TCR swoiste dla peptydu antygen nowotworowego P1A35-43 prezentowane przez H-2Ld (P1CTL); PE, fikoerytryna.
[więcej w: ursus 11054, wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy, polskie towarzystwo medycyny estetycznej ]
[patrz też: polskie towarzystwo medycyny estetycznej, ursus 11054, ursus 8014h ]