Czynnik uwalniający histaminę ma prozapalną rolę w mysich modelach astmy i alergii

IgE-zależna aktywacja komórek tucznych i bazofilów leży u podstaw chorób alergicznych, takich jak astma. Czynnik uwalniający histaminę (HRF, znany również jako kontrolowane translacyjnie białko nowotworowe [TCTP] i fortilin) jest związany z reakcjami alergicznymi późnej fazy (LPR) i przewlekłym zapaleniem alergicznym, ale jego funkcje podczas astmy nie są dobrze poznane. W tym przypadku zidentyfikowaliśmy podgrupę przeciwciał IgE i IgG jako cząsteczek oddziałujących z HRF in vitro. HRF był w stanie dimeryzować i wiązać się z Igs poprzez oddziaływania jego N-końcowych i wewnętrznych regionów z regionem Fab Ig. Dlatego HRF wraz z reaktywnym wobec HRF IgE zdolne były do aktywacji komórek tucznych in vitro. W mysich modelach astmy i alergii, peptydy HRF oddziałujące z Ig, które blokowały interakcje HRF / Ig in vitro, hamowały indukowaną przez IgE / HRF aktywację komórek tucznych i in vivo skórną anafilaksję i zapalenie dróg oddechowych. Donosowo podawany HRF rekrutował zapalne komórki odpornościowe do płuc u naiwnych myszy w komórce tucznej. i sposób zależny od receptora Fc. Wyniki te wskazują, że HRF ma prozapalną rolę w astmie i nadwrażliwości skórnej, co prowadzi nas do sugerowania HRF jako potencjalnego celu terapeutycznego. Wprowadzenie Komórki tuczne i bazofile są kluczowymi komórkami efektorowymi dla alergicznych reakcji zapalnych zależnych od IgE (1). Po aktywacji komórki te wydzielają preformowane prozapalne mediatory chemiczne (np. Histaminę, proteazy, proteoglikany i nukleotydy), jak również syntezy lipidów de novo (np. Leukotrieny i prostaglandyny) i polipeptydy (np. Cytokiny i chemokiny). Substancje te prowadzą do rozwoju alergicznego zapalenia. Ponieważ Thueson i in. po raz pierwszy opisano aktywność z hodowanych jednojądrzastych komórek krwi obwodowej, która indukowała uwalnianie histaminy z bazofilów (2), a aktywność uwalniania histaminy była badana przez ponad 30 lat (3). Oprócz kilku cytokin i chemokin o tej aktywności, niezwiązane białko określane jako czynnik uwalniający histaminę (HRF) oczyszczono i klonowano molekularnie w 1995 (4). HRF, znany również jako kontrolowane translacyjnie białko nowotworowe (TCTP) i fortilina, jest wysoce konserwatywnym białkiem o funkcji wewnątrzkomórkowej i zewnątrzkomórkowej (4. 8). HRF jest wydzielany przez makrofagi i inne typy komórek i może stymulować uwalnianie histaminy oraz wytwarzanie IL-4 i IL-13 z uczulonych na IgE bazofilów i komórek tucznych (9). Czynności podobne do HRF stwierdzono w płynach do płukania nosa, skóry i pęcherza oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) podczas reakcji alergicznych późnej fazy (LPR), w których występowały HRF w LPR i przewlekłe alergiczne zapalenie (10. 12). Jednak ostateczne dowody na rolę HRF w reakcjach alergicznych były nieuchwytne (8, 9, 13). Utrudniając badanie, HRF ma szeroki zakres funkcji wewnątrzkomórkowych, w tym progresję cyklu komórkowego, proliferację, przeżycie i złośliwą transformację różnych typów komórek (8). HRF ulega wszechobecnej ekspresji we wszystkich testowanych komórkach eukariotycznych; jego ekspresja jest aktywna w mitotycznie aktywnych tkankach (14, 15) i podlega kontroli zarówno transkrypcyjnej, jak i translacyjnej (16). W komórkach nowotworowych HRF ulega silnej ekspresji i ulega obniżeniu po powrocie do guza (17). Bierze udział w etapie wydłużania syntezy białka przez oddziaływanie zarówno z eEF1A (małą GTPazą), jak i eEF1B. (współczynnik wymiany nukleotydu guaniny) (18. 20). Drosophila i ludzkie HRF działają jako guaninowy czynnik wymiany nukleotydów dla nadrodziny Ras GTPase, Rheb, która reguluje szlak TSC1-TSC2-mTOR (21, 22). Badania te implikują to białko w regulacji wzrostu i proliferacji, a także w kontrolowaniu wielkości narządu. HRF oddziałuje z Mcl-1 (23, 24) i Bcl-xL (25), przeciwapoptotycznymi członkami rodziny Bcl-2 i antagonizuje apoptozę poprzez wstawienie do błony mitochondrialnej i hamowanie dimeryzacji Bax (26). HRF oddziałuje także z supresorem guza p53 i hamuje apoptozę za pośrednictwem p53 (27). Inne cząsteczki oddziałujące z HRF obejmują tubulinę (28), NEMO (29) i receptor witaminy D3 (30). Fosforylacja HRF przez kinazę białkową Plk zmniejsza aktywność HRF stabilizującą mikrotubule (31). Pozakomórkowa funkcja HRF jest uważana za aktywność podobną do cytokiny w stosunku do komórek mastocytów i bazofili zagruntowanych IgE (9). Pomimo znacznych wysiłków naukowcom nie udało się zidentyfikować receptora HRF. Niestety, myszy z knock-outem HRF są zarodkowe śmiertelne (32, 33) i nie mogą dostarczyć sensownych informacji na temat funkcji HRF. Ze względu na brak odczynników, które potrafią odróżnić funkcje wewnątrzkomórkowe i pozakomórkowe HRF ., szczególnie trudno jest rozdzielić funkcje zewnątrzkomórkowe w złożonych warunkach in vivo
[patrz też: ursus 8014, przetrząsaczo zgrabiarka, przetrząsarko zgrabiarka ]
[więcej w: przetrząsaczo zgrabiarka, przetrząsarko zgrabiarka, rozdrabniacz uniwersalny ]